Patólogo invitado:
Dr. Angel Chacón Pazmiño
angelchacon@isicmail.com
Hospital Italiano de Buenos Aires, Servicio de Anatomía Patológica.
Recientemente se han publicado varios artículos dedicados a los tumores mesenquimáticos derivados de la pared gastrointestinal, que ahondan particularmente aspectos básicos de su biología, histogénesis y perfil inmunohistoquímico. El motivo de este nuevo auge diagnóstico es que se ha reconocido un nuevo subgrupo de tumores con características que permiten diferenciarlo y que implica una serie de rasgos atribuibles a un linaje celular único. Se trata de los Tumores derivados de las Células Intersticiales de Cajal, también denominados
GISTs (en inglés Gastrointestinal Stromal Tumors) o GIPACTs (Gastrointestinal Pacemaker Cell
Tumor).
Estos tumores que pueden originarse en cualquier parte del tracto gastrointestinal: se han descrito lesiones desde el esófago hasta el recto, siendo las localizaciones más frecuentes el estómago y el yeyuno-íleon. Además se han estudiado tumores idénticos en omento y mesenterio, y se ha discutido si su origen es primario o secundario. Clínicamente los datos son inespecíficos, y por lo general estas lesiones de crecimiento relativamente lento son diagnosticadas en estadíos avanzados, cuando la masa tumoral es de gran tamaño.
Se ha atribuido su origen histogénesis a las Células Intersticiales de
Cajal(ICC), derivadas del mesénquima del tubo digestivo a partir de una
célula precursora intestinal que podría diferenciarse tanto hacia las células musculares lisas como hacia un tipo celular más especializado similar a las células cardíacas del nódulo sinoauricular. Estas células presentan núcleo oval, con escaso citoplasma perinuclear, y prolongaciones bipolares o multipolares que se distribuyen ampliamente en todo el trayecto esófago-gastro-intestinal formando una amplia red celular que sirve de nexo entre las células autonómicas ganglionares y las células musculares lisas. Se localizan en mayor densidad nivel del plexo mientérico de Auerbach, el plexo submucoso de Meissner y de manera difusa penetrando y rodeando los haces de fibras musculares lisas en las capas circulares y longitudinal.
Se les atribuyen las siguientes funciones:
1) generar espontáneamente contracciones del músculo liso (actividad de marcapasos);
2) recibir señales de las neuronas autonómicas y difundirlas hacia las células musculares lisas.
Es muy difícil diferenciar estas células mediante tinciones histológicas de rutina como HE, pero su investigación y descripción se facilitó mucho mediante estudios experimentales con marcadores como
CD-117 y CD-34, los cuales además permitieron identificar a esta línea celular como las generadoras de los
GISTs o GIPACTs.
Macroscópicamente estos tumores presentan tamaños variables, siendo el mayor descrito de 22 cm de diámetro en yeyuno-íleon (Goldblum 97): son de color blanquecino, consistencia blando-elástica, con áreas mixoides, y pueden presentar necrosis. Se localizan en el espesor de la pared digestiva y pueden protruir hacia la mucosa y ulcerarla, o hacia la serosa; también se ha descripto compromiso por contiguidad de otras estructuras anatómicas.
El estudio microscópico presenta células con citoplasma amplio, eosinófilo, con menor aspecto fibrilar que las células musculares lisas, con núcleos ovales o con variable pleomorfismo y que básicamente pueden tener 2 patrones histoarquitecturales: 1)
fusocelular, formando tractos o haces desordenados similar a leiomiomas o leiomiosarcomas y 2)
células epitelioides, con disposición organoide, anteriormente denominado leiomiosarcoma epitelioide. Existen otras características histológicas muy típicas de estos tumores como áreas de estroma mixoide perivascular, presencia de fibras "skeinoides" (intestino delgado y formación de empalizadas nucleares similares a los Schwannomas. Existe un grupo de tumores caracterizados por células semejantes a los neuromas ganglionares denominados Tumores Neuroautonómicos Gastrointestinales (GANT); aún está en tela de juicio la inclusión de estas lesiones dentro de los GISTs/GIPACTs, y nosotros pensamos que por el origen neuroectodérmico de estas células se debería enmarcar estos tumores en otra clasificación.
Para llegar a un diagnóstico definitivo se utiliza actualmente una batería de marcadores inmunohistoquímicos que básicamente debe reunir los siguientes criterios:
CD-117 positividad difusa > 5% en células tumorales, o en su lugar
CD-34, junto con DESMINA negativa > 5% en células tumorales (Sircar 99). La expresión de CD-117 siempre es excluyente de la presencia de Desmina, y puede no coexistir la expresión CD-117 y CD-34 dentro de la misma lesión debido a subpoblaciones de células de Cajal CD-34 negativas (Tipos II, III, IV) Otros marcadores inmunohistoquímicos no específicos pueden tener una expresión positiva focal variable debido a la vía de diferenciación parcial que puedan tener las células, sin que esto signifique categorización de una estirpe celular diferente a las células intersticiales de Cajal, por ej. Enolasa neuronal específica, proteína S-100, Actina específica del músculo liso, PGP 9.5. Últimamente se ha propuesto además la expresión de
Miosina embrionaria de cadena pesada (Semb MHC) como un marcador específico de estos tumores. Por ser células derivadas del mesodermo siempre se espera encontrar expresión de Vimentina.
Los marcadores pronósticos más fuertemente asociados con el riesgo de malignidad son:
Diámetro tumoral: > 5 cm en estómago, > 4 cm en delgado y colon
Ubicación:
Distal ( mientras más distal mayor riesgo)
Infiltración:
De mucosa o muscular propia.
Mitosis:
> 5 mitosis/50 campos 40 x.
Ki 67 (Proliferación): > 10% en células tumorales.
Otros parámetros menores que se han propuesto son: existencia de necrosis hialina, alta celularidad, pleomorfismo nuclear. No se encontró asociación en ningún estudio entre perfil inmunohistoquímico y malignidad. Todas las Series concluyen definitivamente que el mejor marcador pronóstico del comportamiento maligno del tumor es la invasión a otras estructuras anatómicas.
ROL DE LA BIOLOGIA MOLECULAR EN DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO DE GISTs/GIPACTs
El marcador celular más específico de los GISTs/GIPACTs es el CD-117; esta molécula es un receptor de membrana con actividad de quinasa (tirosina quinasa tipo 3), perteneciente por su estrucutra a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Es específico para el ligando Stem Cell Factor (SCF) y se encuentra en una variada población celular; en la pared gastrointestinal solamente los mastocitos y este tipo celular expresan dicho receptor.
Entre las funciones de este receptor encontramos:
-unión al factor SCF;
-dimerización y autofosforilación, con regulación de la proliferación y la diferenciación celulares.
Se halla codificado por el gen c-Kit, ubicado en el cromosoma 4q 11-21; se han descripto alteraciones como
deleciones y mutaciones puntuales en el exón 11, que codifica una cadena de aminoácidos 550-560 del dominio próximo a la membrana celular, lo cual le confiere una activación independiente del ligando SCF (Hirota 99). No se ha encontrado esta alteración en tumores de otro linaje celular (Miettinen 99), y se ha encontrado una menor asociación con GISTs/GIPACTs de comportamiento clínicamente benigno. Esto brinda una interesante alternativa diagnóstica y pronóstica por medio de la aplicación de las
técnicas de PCR. Otras alteraciones genómicas encontradas son monosomías o pérdidas 14 y 22, LOH en 1p32 y 1p36. Se ha propuesto la existencia de un gen supresor de tumores en 1p36.3.
Se recomienda para mayor profundización del tema, lectura de las siguientes fuentes bibliográficas:
Miettinen, M. Gastrointestinal Stromal Tumors: Recent advances in understanding of their biology. Hum. Pathol. 1999; 30(10).
Sircar. Interstitial cells of Cajal as precursors of Gists. Am. J. Surg. Pathol. 1999; 23 (4): 377-389.
Kindblom. Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumors (GIPACT) show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am. J. Pathol. 1998; 152(5).
Hirota. Gain-of-function mutation of c-Kit in human GISTs. Science 1998; 23:577-580.
Miettinen. Esophageal stromal tumors. Clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas y leiomyosarcomas. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24(2):211-222.
Sanders. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract. Gastroenterology 1996; 111:492-515.
Chan, John. What’s hot about GI stromas tumors? Adv. Anat. Pathol.1999; 6(1):19-40.
Sarlomo-Rikala. CD-117: A sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod. Pathol 1998; 11(8):728-734.