Amy E. Noffsinger, Jenine M. Belli, Franz Fogt, Josef Fisher, Harvey Goldman and Cecilia M. Fenoglio-Preisier. Departments of Pathology and Laboratory Medicine and Surgery, University of Cincinnati, College of Medicine, Cincinatti, OH; Department of Pathology, University of Pennsylvania, Presbyterian Medical Center, Philadelphia, PA, and Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Hum. Pathol 30:8-12; 1999.
Recientemente, un polimorfismo del gen de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR) denominado hMSH2, ha sido asociado con el desarrollo de displasia en los pacientes con colitis ulcerosa (CU). Este polimorfismo reviste interés ya que los defectos en la reparación de errores de apareamiento se traducen en inestabilidad de microsatélites (IM).El siguiente estudio tiene por objetivo determinar si dicho polimorfismo se asocia con el desarrollo de IM y displasia en los pacientes con CU. El genotipo hMSH2 se determinó en 96 pacientes con colitis ulcerosa por secuenciación directa del ADN. Además se examinaron 363 nuestras de mucosa colónica de 93 de estos pacientes con CU para detectar IM a través de la técnica de reacción de la polimeras en cadena (PCR) en 8 loci microsatelitarios. 3 casos tuvieron ADN insuficiente para el análisis de microsatélites. El polimorfismo de hMSH2 se encontró en 13 de los 96 pacientes (13,5%). El polimorfismo se observó en 7 de los 46 pacientes con displasia (15,2%), y en 6 de 50 pacientes sin displasia (12%). La inestabilidad de microsatélites se identificó en 35 muestras tisulares (25 regenerativas, 1 indefinida para displasia, 8 displasias y un carcinoma invasor). Dos pacientes con inestabilidad de microsatélites tenían la alteración de hMSH2. Los restantes 11 pacientes tenían el polimorfismo de hMSH2 pero no tenían inestabilidad de microsatélites con ninguno de los marcadores estudiados. Los autores no pudieron confirmar los hallazgos previamente reportados que un polimorfismo específico de hMSH2 se asocia con un riego aumentado de displasia en pacientes con CU, así como tampoco que este polimorfismo esté asociado con inestabilidad de microsatélites en estos pacientes.
Comentario por el Dr. Esteban Mocetti*:
Si bien hay estudios previos contradictorios, cada vez existen más evidencias que confirman que la inestabilidad de microsatélites es un signo de falla funcional de los genes de reparación del ADN. Si bien la inestabilidad de microsatélites se ha demostrado como marcador de displasia severa en muchos tejidos epiteliales (ej. mucosa gástrica) o como marcador de nivel de invasividad (ej. Carcinomas de Vejiga), no se han podido demostrar con solidez como marcadores de displasia en colitis ulcerosa, así como tampoco se ha podido demostrar la asociación con mutaciones de genes de reparación del ADN en dicha patología (como el hMSH2) . En los tejidos en los que la inestabilidad de microsatélites se hallan relacionados con la displasia como en el estómago, el número y tipo de microsatélites afectados es muy inferior a los que se encuentran en los pacientes con falla hereditaria de los genes de reparación del ADN (MMR genes – ver artículo anterior). La asociación entre inestabilidad de varios microsatélites (en 3 de 5, o en 5 de 9 microsatélites) con mutaciones heredadas de los genes de reparación del ADN es prácticamente privativa de los Carcinomas de Colon Hereditarios Sin Poliposis, en los cuales se han demostrado fehacientemente las mutaciones germinales de los genes MMR.
En los tejidos con displasia que muestran inestabilidad de microsatélites, sólo se han hallado algunas veces mutaciones de genes MMR en células somáticas displásicas, pero sobre todo ausencia de expresión (falta de proteína) o alteraciones funcionales (de la regulación génica) sin mutación.