Año VII, N° 118, Mayo 2006
Malaiyandi V,
Sellers E y col.
Clin Pharmacol Ther 2005;77:145-58
La dependencia a la nicotina presenta múltiples factores,
algunos de origen genético, como las variaciones del citocromo P450 (CYP) 2A6,
que parecen desempeñar un importante papel en el tabaquismo.
La nicotina es la principal sustancia adictiva del tabaco. Como otros
psicoestimulantes, tales como la cocaína y las anfetaminas, la nicotina modula
la actividad dopamínica del cerebro medio, específicamente del sistema
mesocorticolímbico, que contribuye al desarrollo y mantenimiento de
comportamientos de recompensa como el tabaquismo.
Muchos otros factores contribuyen al tabaquismo, incluyendo influencias
hedonistas, cognitivas, sociales y contextuales. La exposición repetida a la
nicotina causa cambios neurobiológicos, produciendo tolerancia, demostrada por
los síntomas de abstinencia al tabaco o la administración de nicotina.
Inhalada, entra en los pulmones, es rápidamente absorbida por los capilares
pulmonares y alcanza el cerebro a los 10 a 19 segundos. Posee un período de
distribución de 15 a 20 minutos y un período de eliminación de 1 a 2 horas. Así,
los efectos de la droga aparecen en escasos minutos y los fumadores deben fumar
regularmente debido al corto período de la nicotina.
El tabaquismo es un sistema ideal para el establecimiento del comportamiento de
refuerzo que lleva a la dependencia. Dicho comportamiento, influenciado por
factores genéticos y ambientales, se puede dividir en varios estadios tales como
iniciación, experimentación/uso esporádico, uso regular/diario, dependencia,
cesación y recidiva. Los refuerzos biológicos y psicosociales determinan
probablemente la progresión a través de esos estadios.
Los individuos con predisposiciones genéticas particulares y quienes están
expuestos a ciertas influencias ambientales pueden presentar mayor riesgo de
dependencia nicotínica. Diversas revisiones de datos de gemelos, familiares y
registros de adopción estiman que la variación del riesgo tabáquico es
aproximadamente 60% de causa genética. Una vez iniciado el tabaquismo, la
responsabilidad del progreso a la dependencia es atribuible aproximadamente 70%
a causas genéticas. Esta convincente evidencia ha impulsado numerosos estudios
que procuran identificar los genes específicos implicados.
Malaiyandi y colaboradores, de los Departments of Pharmacology and Medicine and
Psychiatry, University of Toronto, Canadá realizaron una revisión de los
hallazgos más recientes sobre la influencia del polimorfismo del gen CYP2A6
sobre la cinética de la nicotina.
Se han investigado muchos genes, que pueden clasificarse en 2 grupos: los
implicados en los aspectos generales de la dependencia y los más específicos de
dependencia nicotínica. Pero, igual que en otros trastornos del comportamiento,
la dependencia nicotínica es poligénica. Varios estudios han investigado los
sistemas neurotransmisores que involucran a la dopamina, el ácido alfa-aminobutírico,
la serotonina y el glutamato, pues éstos modulan el refuerzo y los efectos
hedonistas experimentados en diferentes comportamientos adictivos tales como la
drogadicción y el juego.
Si se intenta modificar el comportamiento tabaquista, los candidatos lógicos son
los genes que traducen los efectos de la nicotina a experiencias fisiológicas (p.ej
receptores acetilcolinérgicos) y los que pueden inactivar la nicotina
eliminándola del organismo (p.ej enzimas del citocromo P450 [CYP]). Los
receptores nicotínicos de acetilcolina presentes en las neuronas dopaminérgicas
del cerebro medio son canales pentaméricos compuestos por subunidades a3-7 y
_2-4 y median directamente el refuerzo nicotínico. Por otra parte, los fumadores
modulan su tabaquismo para mantener niveles cerebrales de nicotina dentro de
cierta concentración. Estos hallazgos sugieren que la nicotina mantiene el
“impulso de fumar” y que éste puede variar a diferentes tasas de metabolización
de la nicotina.
En humanos, aproximadamente 70% a 80% de la nicotina se metaboliza a cotinina y
90% de esa conversión es mediada por la enzima CYP2A6. Existe sustancial
variación en los niveles de actividad CYP2A6, atribuible en gran parte a los
polimorfismos del gen CYP2A6. Se conocen 26 variantes del gen CYP2A6, que median
distintas tasas de metabolización de la nicotina, alterando su nivel plasmático.
En sujetos con actividad enzimática reducida o ausente (inactivadores lentos),
parece existir menor tabaquismo, aunque no todos los estudios concuerdan con
estos hallazgos. Diversos estudios indican que el cerebro adolescente podría ser
más susceptible y dependiente a la nicotina y sus efectos moleculares.
Es interesante que este potencial efecto edad-dependiente del gen CYP2A6
coincida con el período durante el cual el cerebro parece ser más sensible a los
efectos neuroplásticos de la nicotina. Podría postularse que los niveles
elevados prolongados de nicotina cerebral, provocados por alelos inactivadores
lentos del CYP2A6, aumentan la vulnerabilidad de los adolescentes “inactivadores
lentos” a la dependencia nicotínica, en comparación con los “inactivadores
normales”.
El tabaquismo produjo 4,83 millones de muertes prematuras durante el año 2000.
Dejar de fumar ofrece beneficios inmediatos y a largo plazo tales como
disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer. Actualmente, el
tratamiento más utilizado para dejar de fumar es el de reemplazo de la nicotina,
incluyendo los parches transdérmicos, aerosoles nasales, chicles y losanges.
Pese a que duplican la probabilidad de cese, 80% a 90% de quienes intenten estos
tratamientos vuelven a fumar.
Además de la nicotina, el CYP2A6 metaboliza 2 nitrosaminas específicas del
tabaco, la 4-(metilnitrosamino)-1-(3-pyridil)-1-butanona (NNK) y la N-nitrosonornicotina
(NNN) produciendo carcinógenos activos en el pulmón. Se ha demostrado que el
riesgo de cáncer se relaciona con la magnitud de exposición al humo, y se ha
observado que el alelo inactivo CYP2A6*4 se asocia a un riesgo inferior del
padecer cáncer pulmonar. Estos resultados sugieren que los fumadores con
genotipos inactivadores lentos CYP2A6 pueden presentar menor riesgo de cáncer
pulmonar debido a la menor bioactivación de estos procarcinógenos.
Se postula que la inhibición de la enzima CYP2A6 puede retardar la inactivación
de la nicotina, prolongar el nivel blanco de nicotina cerebral y reducir el
tabaquismo. La inhibición del CYP2A6 presenta una estrategia terapéutica
novedosa. El metoxsalen es un inhibidor potente del CYP2A6 utilizado actualmente
en el tratamiento de la psoriasis. Comparado con el placebo y la nicotinina, el
metoxsalen aumenta significativamente los niveles plasmáticos de nicotina.
Además, reduce el deseo de fumar, disminuye la cantidad de cigarrillos, aumenta
la latencia al siguiente cigarrillo y disminuye el número total de inhalaciones.
Se espera, además, que la inhibición del CYP2A6 disminuya la activación de los
substratos procarcinogénicos.