Año VII, N° 123, Octubre 2006
La prostaglandina E2 promueve la carcinogénesis colorrectal, por lo que se han
considerado diversas estrategias de prevención incluyendo la inhibición de su
síntesis (inhibidores de la COX-2) o el bloqueo de sus receptores.
En los últimos años se han realizado algunos progresos en la comprensión de la
etiología y tratamiento del cáncer colorrectal (CCR), comentan el Dr. Michael G.
Backlund y sus colegas del Vanderbilt University Medical Center de Nashville,
Estados Unidos. Se ha alcanzado un mayor entendimiento de los mecanismos
moleculares por los cuales las prostaglandinas (PG) promueven la tumorigenicidad
en el colon y se está considerando el uso de inhibidores específicos de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) para prevenir el CCR.
Papel de los AINE en la prevención del CCR
Muchos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ejercen su efecto inhibitorio
sobre COX-1 y COX-2 compitiendo con los sustratos fisiológicos por el sitio
activo de las enzimas, con la excepción de la aspirina que actúa por unión
covalente a ambas. Los estudios poblacionales indican que el uso regular de AINE
por 10 a 15 años puede reducir el riesgo de CCR en un 40% a un 50%. Sin embargo,
señalan los autores, el uso prolongado de AINE no selectivos puede tener efectos
indeseables sobre el tracto gastrointestinal. Estos hallazgos, junto con la
detección de niveles elevados de COX-2, pero no de COX-1, en el CCR llevaron al
uso de inhibidores selectivos de COX-2 (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib). En un
ensayo clínico aleatorizado de 6 meses de duración, el tratamiento con celecoxib
redujo en un 30% la cantidad de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa
familiar, y su uso en estos pacientes fue aprobado por la Food and Drug
Administration. No obstante, advierten los expertos, estudios recientes sugieren
que el rofecoxib, y posiblemente el valdecoxib, incrementan el riesgo relativo
de morbilidad cardiovascular en algunas personas.
Metabolismo del ácido araquidónico
Las COX convierten al ácido araquidónico en prostaglandina G2 (PGG2), la cual es
luego convertida en un intermediario inestable (PGH2) a partir del cual derivan
varias PG, incluyendo PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 y tromboxano A2. El paso limitante
en el catabolismo de las PG, explican los autores, es la oxidación del grupo
15(S)-hidroxilo por la enzima 15-hidroxiprostaglandin dehidrogenasa (15-PGDH)
para generar un metabolito 15-ceto inactivo. Esta conversión lleva a la
reducción en la actividad de las PG y su inactivación biológica.
Papel de la COX-2 y la 15-PGDH en el CCR
Mientras que la expresión de COX-1 es similar en el tejido neoplásico y el
tejido normal adyacente, señalan los expertos, los niveles de COX-2 están
aumentados significativamente en los adenomas y adenocarcinomas en comparación
con la mucosa colónica normal. Para evaluar si la COX-2 está involucrada en el
CCR, se emplearon ratones ApcΔ716 con expresión normal de esta enzima o con
expresión nula de la misma (homocigotas). El estudio reveló una reducción
drástica del número y tamaño de los pólipos en los homocigotas con expresión
nula de COX-2 en comparación con los ratones con expresión normal. Estudios más
recientes han confirmado el papel prooncogénico de la COX-2 al demostrar que la
sobreexpresión de esta enzima en glándula mamaria o queratinocitos de ratones
transgénicos lleva a la transformación celular en esos tejidos. El Dr. Backlund
y sus colegas han demostrado que la reducción del metabolismo de PGE2 por acción
de la 15-PGDH podría contribuir a la prevención del CCR. Los estudios in vitro e
in vivo sugieren que la expresión de 15-PGDH está disminuida en el tejido
tumoral, tanto en pacientes con CCR como en ratones ApcMin. Estos hallazgos
indican que es necesario evaluar tanto las vías biosintéticas como las
catabólicas de las PG, en particular la PGE2, para dilucidar por completo el
mecanismo de tumorigenicidad de la PGE2 en el colon y otros tejidos.
Mecanismos moleculares de la carcinogénesis inducida por PGE2
La PGE2 promueve muchas funciones relacionadas con la carcinogénesis colorrectal,
destacan los autores. Esta PG facilita la progresión del tumor al estimular la
proliferación celular y la angiogénesis, inhibir la apoptosis, incrementar la
invasividad celular y modular la inmunosupresión. Se ha observado que los
ratones con deleciones homocigotas en los receptores EP1 y EP4 de la PGE2 son
parcialmente resistentes a la inducción de focos aberrantes en las criptas por
acción de carcinógenos intestinales. En los ratones ApcΔ716 la inactivación del
receptor EP2 reduce el número y tamaño de los pólipos intestinales. En ratones
tratados con carcinógenos, aquellos que reciben además un antagonista del
receptor EP1 desarrollan un menor número de focos aberrantes en las criptas.
Conclusión
Aunque existen evidencias contundentes que sugieren que la inhibición selectiva
de COX-2 es una estrategia viable para la prevención o tratamiento del CCR,
concluyen los expertos, la incertidumbre generada por los informes sobre
posibles complicaciones cardiovasculares llevan a considerar seriamente el uso
de estrategias enfocadas en blancos biológicos alternativos, como la enzima
catabólica 15-PGDH o los receptores EP específicos de PGE2.