Tratamiento del carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino)

National Cancer Institute
 

Información general

El cáncer del páncreas endocrino incluye a una variedad de tumores bastante tratables y frecuentemente curables. Son cánceres poco comunes con 200 a 1,000 nuevos casos por año y ocurren en solo 1.5% de series de autopsia detalladas. Los tumores de los islotes pueden ser funcionales (producen una o más hormonas) o no funcionales. La mayoría de los tumores funcionales que producen insulina son benignos; sin embargo, 90% de los tumores no funcionales son malignos. Muchos de los cánceres de células de los islotes son no funcionales y producen síntomas por la masa del tumor o por diseminación metastásica. Debido a la presencia de varios tipos de células en las células de los islotes pancreáticos (alfa, beta, delta, A, B, C, D, E), el término carcinoma de células de los islotes se refiere a por lo menos cinco cánceres distintos, los cuales, cuando son funcionales, producen características clínicas y metabólicas únicas. Puesto que las manifestaciones clínicas en tumores funcionales pueden resultar de los efectos metabólicos de polipéptidos segregados por las células cancerosas más que por la masa del tumor o la enfermedad metastásica, cada tipo de tumor deberá ser considerado por separado, tanto en lo que se refiere al diagnóstico como a la terapia.[1-3] Los tumores funcionales pueden ser de un tamaño demasiado pequeño para ser detectados por técnicas convencionales de imágenes.

Los retrasos largos frecuentes entre los síntomas iniciales y el diagnóstico, y la variedad de los efectos de los polipéptidos segregados, a menudo requieren la participación de múltiples subespecialidades quirúrgicas y médicas. La cirugía es la única modalidad curativa.[4,5] Aun en aquellos casos no resecables para curación, se puede lograr una paliación efectiva debido a la naturaleza de crecimiento lento de la mayoría de estos tumores y el uso posible de terapia farmacológica antihormonal (por ejemplo, cimetidina en el síndrome de Zollinger-Ellison que produce úlceras). La quimioterapia de combinación puede proporcionar paliación efectiva así como una mayor supervivencia en pacientes selectos. En pacientes con carcinoma metastásico de células de los islotes, indolente, de crecimiento lento, la mejor terapia puede ser observación cuidadosa y ningún tratamiento hasta que se requiera paliación. Los pacientes con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1, una condición autosómica dominante en la cual el 85% tiene tumores pancreáticos de células de los islotes, el 90% tiene hiperparatiroidismo, y el 65% tiene tumores pituitarios, tienen menos posibilidad de ser curados con resección pancreática que los pacientes con tumores esporádicos de células de los islotes. Con la excepción de alivio del dolor causado por las metástasis óseas, la radioterapia juega un papel mínimo en esta enfermedad.

Bibliografía

Kent RB 3rd, van Heerden JA, Weiland LH: Nonfunctioning islet cell tumors. Ann Surg 193 (2): 185-90, 1981.

Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al.: Management of unresectable malignant endocrine tumors of the pancreas. Surg Gynecol Obstet 176 (5): 507-18, 1993.

Delcore R, Friesen SR: Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 178 (2): 187-211, 1994.

Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF: Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 96 (6): 1027-37, 1984.

Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al.: Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery 114 (6): 1175-81; discussion 1181-2, 1993.

Clasificación celular

Información sobre las etapas

No hay sistema de clasificación que sea detallado o generalmente aceptado para cáncer de células de los islotes, aunque estos tumores se pueden dividir lógicamente del siguiente modo:

• Cánceres de células de los islotes que ocurren en un sitio.

• Cánceres de células de los islotes que ocurren en varios sitios.

• Cánceres de células de los islotes metastásico a ganglios linfáticos regionales o sitios distantes.

Gastrinoma
El diagnóstico depende de niveles elevados de gastrina sérica y de niveles elevados de ácido gástrico. El examen de provocación con calcio y secretina muestra considerable superposición, y el valor de estas pruebas es limitado. El síndrome de Zollinger-Ellison (ZES, por sus siglas en inglés) es un síndrome de enfermedad de úlcera péptica, diarrea, e hiperacidez gástrica, que no se aplaca, asociado con un tumor productor de gastrina. Representa menos de 1% de toda enfermedad de úlcera péptica. De sesenta a 75% de los gastrinomas asociados con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I, por sus siglas en inglés) son malignos con metástasis al momento del diagnóstico. Los gastrinomas esporádicos son menos frecuentemente malignos; 70% son multicéntricos.

Pruebas de diagnóstico:

1. BAO:MAO >/= 0.6 (Producción ácida basal: Producción ácida máxima)

2. Producción ácida (AO) de la noche a la mañana >/= 100 mmol

3. BAO (producción ácida basal) >/= 10 mmol/h

4. Gastrina sérica 10 veces lo normal, o más de 500 pg/mL (Nota: la exactitud de los ensayos de gastrina puede variar mucho).

5. Prueba de secretina: 1 unidad/kg inyección IV rápida: Positiva = 100% aumento de gastrina a los 10 minutos; 2 unidades/kg: Positiva = aumento de 100% sobre la línea base.

6. Niveles elevados de gonadotropina coriónica humana.

En la época de los inhibidores de bomba de protón y agentes de bloqueo H2, los estados potencialmente mortales de hiperacidez e hipersecresión a los que induce la secreción excesiva de gastrina, pueden ser controlados. En una serie de 212 pacientes con ZES, no murió ningún paciente por causas relacionadas a la hipersecresión ácida a pesar del hecho de que solo 2.3% de los pacientes habían sido sometidos a una gastrectomía total y que el cohorte en el que se basó el informe tuvo un largo período de seguimiento medio de 13.8 años. A pesar de que el 32% de los pacientes murieron durante el transcurso del estudio, sólo el 50% de estos 67 decesos fueron atribuibles a causas relacionadas con el ZES, principalmente a metástasis del hígado con anorexia y caquexia progresiva (67%) o tumores endocrinos secundarios como resultado de neoplasia endocrina múltiple de tipo síndrome I (MEN-1). El desarrollo de metástasis óseas o hepáticas (en especial enfermedad hepática difusa) o de el síndrome de Cushing ectópico durante el período de estudio, se consideró como un pronóstico significativo de la disminución en el tiempo de supervivencia.[1]

Insulinoma
Los insulinomas tienen más probabilidad de ser benignos que malignos. Sólo 10% son múltiples y sólo 10% son malignos; 10% están asociados con MEN-1. Las manifestaciones clínicas son de hipoglucemia, que es producida por secreción inadecuada de insulina por el tumor. Estos tumores pueden ocurrir solos o como parte de un síndrome MEN. La hipoglucemia en ayunas (<40 mg/dL) asociada con un nivel elevado de insulina (en la ausencia de administración exógena de insulina) es patognomónica. La medida de la proinsulina del plasma puede ser útil para diagnosticar carcinomas que secretan insulina. Estos son generalmente tumores que crecen lentamente y, cuando se sitúan en el páncreas o en los ganglios linfáticos regionales, pueden curarse con resección pancreática. El enfoque para el control depende de estudios de localización preoperatoria realizados cuidadosamente y los resultados de laparotomía exploratoria.[2-4] Sin embargo, una serie retrospectiva grande ha sugerido que los estudios radiológicos preoperatorios extensos no son clínica ni económicamente efectivos, ya que el ultrasonido intraoperatorio y la inspección visual del páncreas durante la cirugía localiza la mayoría de los insulinomas ocultos.[5]

Glucagonoma
El glucagonoma ocupa el tercer lugar en cuanto a frecuencia de los tumores de células de los islotes que segregan endocrina, el 70% de estos son malignos. El eritema necrolítico migratorio, hiperglicemia y la trombosis venosa constituyen virtualmente la tríada para el diagnóstico. La medición del suero glucagon confirma el diagnóstico.

Misceláneos
Las siguientes clasificaciones se consideran bajo misceláneos:

• VIPoma (Síndrome de Verner-Morrison) - caracterizado por diarrea acuosa, hipopotasemia (hipocaliemia), aclorhidria (WDHA, por sus siglas en inglés).

• Somatostatinoma - 90% maligno, aparición de diabetes adulta.

• Polipéptido pancreático.

Estos son síndromes clínicos raros pero definidos y están asociados con la producción específica de hormona polipéptida por tumores de células de los islotes. Debido a su rareza y enfoques similares para el manejo, se agrupan en esta sección.

Bibliografía

1. Yu F, Venzon DJ, Serrano J, et al.: Prospective study of the clinical course, prognostic factors, causes of death, and survival in patients with long-standing Zollinger-Ellison syndrome. J Clin Oncol 17 (2): 615-30, 1999.

2. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF: Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 96 (6): 1027-37, 1984.

3. Kahn CR, Rosen SW, Weintraub BD, et al.: Ectopic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet-cell tumors. A specific marker for malignancy. N Engl J Med 297 (11): 565-9, 1977.

4. Pasieka JL, McLeod MK, Thompson NW, et al.: Surgical approach to insulinomas. Assessing the need for preoperative localization. Arch Surg 127 (4): 442-7, 1992.

5. van Heerden JA, Grant CS, Czako PF, et al.: Occult functioning insulinomas: which localizing studies are indicated? Surgery 112 (6): 1010-4; discussion 1014-5, 1992.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Gastrinoma
El enfoque del tratamiento a menudo depende de los resultados de estudios preoperatorios de localización y resultados de laparotomía exploratoria. En la exploración, 85% de estos tumores se encuentran en el triángulo del gastrinoma; 40% en la superficie del páncreas y 40% fuera del páncreas. Sólo 15% se encuentran dentro de la sustancia del páncreas. El muestreo venoso transhepático percutáneo ocasionalmente puede proporcionar localización exacta de gastrinomas esporádicos solitarios. La gastrectomía total ya no se considera el tratamiento inmediato de elección y se emplea selectivamente según la efectividad de otros programas de tratamiento.[1]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Una sola lesión en la cabeza del páncreas:
    · Enucleación.
    · Vagotomía de células parietales y cimetidina.
    · Gastrectomía total (en circunstancias muy extraordinarias).

2. Lesiones múltiples o únicas en el duodeno:
    · Pancreatoduodenectomía.

3. Una sola lesión en el cuerpo o cola del páncreas:
    · Resección del cuerpo o cola.

4. Lesiones múltiples en el páncreas:
    · Resección del cuerpo o cola y, si está presente enfermedad residual,
    · Vagotomía de células parietales y cimetidina, o
    · Gastrectomía total.

5. No se encuentra ninguna lesión:
    · Vagotomía de células parietales y cimetidina.
    · Gastrectomía total.

6. Metástasis hepátca:
    · Resección del hígado donde sea posible; otra opción es la ablación por radiofrecuencia o crioquirúrgica.
    · Quimioembolización del hígado.

7. Enfermedad metastásica o enfermedad refractaria a cirugía y cimetidina:
    · Quimioterapia de combinación: doxorubicina + estreptozocina o fluorouracilo + estreptozocina en pacientes para quienes está contraindicada la doxorubicina.[2]
    · Terapia con análogo de somatostatina (SMS 201-995).[3]

Los pacientes con enfermedad hepática dominante y síntomas sustanciales causados por el volumen del tumor o por síndromes de liberación de hormonas pueden beneficiarse de los procedimientos que reducen el flujo sanguíneo arterial hepático a las metástasis (oclusión arterial hepática con embolización o con quimioembolización). Tal tratamiento también se puede combinar con quimioterapia sistémica en pacientes selectos.[4] Un tratamiento mediante el uso de inhibidores de bomba de protón o agentes de bloqueo H2 podría ayudar en el control de síntomas pépticos.
 
Bibliografía

1. Glowniak JV, Shapiro B, Vinik AI, et al.: Percutaneous transhepatic venous sampling of gastrin: value in sporadic and familial islet-cell tumors and G-cell hyperfunction. N Engl J Med 307 (5): 293-7, 1982. 
2. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al.: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326 (8): 519-23, 1992. 
3. Kvols LK, Buck M, Moertel CG, et al.: Treatment of metastatic islet cell carcinoma with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107 (2): 162-8, 1987. 
4. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al.: The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 120 (4): 302-9, 1994. 

Insulinoma
Opciones de tratamiento estándar:

Una única lesión en la cabeza del páncreas o una única lesión de menos de 1.0 cm en la cola del páncreas:

• Enucleación, si es factible.

Una única lesión en el cuerpo o cola más de 1.0 cm:

• Pancreatectomía distal.

Lesiones múltiples: ocurre en el 10%, se sospecha un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I):

• Resecar cuerpo y cola.

Lesiones metastásicas a ganglios linfáticos o sitios distantes:

• Resecar cuando sea posible. Considérese el uso de radiofrecuencia o ablación crioquirúrgica si no es resecable.

No resecable:

• Quimioterapia de combinación: doxorubicina + estreptozocina o fluorouracilo + estreptozocina en pacientes para quienes está contraindicada la doxorubicina.[1,2]

• Paliación farmacológica: diazóxido 300 a 500 mg/día.

• Terapia con análogo de somatostatina (SMS 201-995).[3] El eritema necrotizante del glucagonoma se alivia en 24 horas con el uso del análogo de la somatostatina y desaparece casi por completo en una semana.

Los pacientes con enfermedad hepática dominante y síntomas sustanciales causados por el volumen del tumor o por síndromes de liberación de hormonas pueden beneficiarse de los procedimientos que reducen el flujo sanguíneo arterial hepático a las metástasis (oclusión arterial hepática con embolización o con quimioembolización). Tal tratamiento también se puede combinar con quimioterapia sistémica en pacientes selectos.[4]

Bibliografía

• Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF: Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 96 (6): 1027-37, 1984.

• Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al.: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326 (8): 519-23, 1992.

• Kvols LK, Buck M, Moertel CG, et al.: Treatment of metastatic islet cell carcinoma with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107 (2): 162-8, 1987.

• Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al.: The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 120 (4): 302-9, 1994.

Glucagonoma
Opciones de tratamiento estándar:

1. Lesión única en la cabeza del páncreas o lesión única menor de 1.0 cm en la cola del páncreas:
    · Enucleación de ser posible.

2. Lesión única en el cuerpo o cola, mayor de 1.0 cm:
    · Pancreatectomía distal.

3. Lesiones múltiples:
    · Resecar cuerpo y cola.

4. Enfermedad metastásica-ganglios linfáticos o sitios distantes:
    · Resecar cuando sea posible. Considérese el uso de radiofrecuencia o ablación crioquirúrgica si no es resecable.

5. Enfermedad no resecable:
    · Quimioterapia de combinación: doxorubicina + estreptozocina o fluoracilo + estreptozocina en aquellos pacientes en los que la doxorubicina está contraindicada.[1]
    · Terapia con análogo de la somatostatina (SMS 201-995).[2] El eritema necrotizante del glucagonoma se alivia en 24 horas con el uso del análogo de la somatostatina y desaparece casi por completo en una semana.

Los pacientes con enfermedad hepática dominante y síntomas sustanciales ocasionados por la masa tumoral o síndromes de emisión hormonal, podrían beneficiarse de los procedimientos que reducen el flujo sanguíneo arterial hepático a la metástasis (oclusión arterial hepática con embolización o con quimioembolización). Tales tratamientos deben combinarse con quimioterapia sistémica en pacientes determinados.[3]

Bibliografía

1. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al.: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326 (8): 519-23, 1992. 
2. Kvols LK, Buck M, Moertel CG, et al.: Treatment of metastatic islet cell carcinoma with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107 (2): 162-8, 1987. 
3. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al.: The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 120 (4): 302-9, 1994. 

 

Carcinomas diversos de células de los islotes
Opciones de tratamiento estándar:

Para el síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria (WDHA), somatostatinoma y polipéptido pancreático :

1. Una única lesión en la cabeza del páncreas o una única lesión menos de 1.0 cm en la cola del páncreas:
    · Enucleación, si es factible.

2. Una única lesión en el cuerpo o cola más de 1.0 cm:
    · Pancreatectomía distal.

3. Lesiones múltiples:
    · Resecar cuerpo y cola.

4. Enfermedad metastásica a ganglios linfáticos o sitios distantes:
    · Resecar cuando sea posible. Considérese la radiofrecuencia o ablación crioquirúrgica de no ser resecable.

5. Enfermedad no resecable:
    · Quimioterapia de combinación: doxorubicina + estreptozocina o fluorouracilo + estreptozocina en pacientes para quienes está contraindicada la doxorubicina.[1]
    · Terapia con análogo de somatostatina (SMS 201-995) para el síndrome WDHA y polipéptido pancreático.[2] El eritema necrotizante del glucagonoma se alivia en 24 horas con el uso del análogo de la somatostatina y desaparece casi por completo en una semana.

Los pacientes con enfermedad hepática dominante y síntomas sustanciales causados por el volumen del tumor o por síndromes de liberación de hormonas pueden beneficiarse de los procedimientos que reducen el flujo sanguíneo arterial hepático a las metástasis (oclusión arterial hepática con embolización o con quimioembolización). Tal tratamiento también se puede combinar con quimioterapia sistémica en pacientes selectos.[3]

Bibliografía

1. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al.: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326 (8): 519-23, 1992. 
2. Kvols LK, Buck M, Moertel CG, et al.: Treatment of metastatic islet cell carcinoma with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107 (2): 162-8, 1987. 
3. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al.: The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 120 (4): 302-9, 1994. 
 

Carcinoma recurrente de células de los islotes
La decisión sobre tratamiento adicional depende de muchos factores, incluyendo el cáncer específico, tratamiento previo, sitio de recidiva, así como de las consideraciones individuales de cada paciente. Las pruebas clínicas son apropiadas y deberán considerarse cuando sea posible. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de internet del NCI, Cancer.gov. Para pacientes con gastrinomas, insulinomas y glucagonomas, vale la pena intentar una nueva resección. Los análogos de somatostatina ayudarán en el control de los síndromes de algunos de estos tumores. La quimioterapia intraarterial ha sido útil para muchos pacientes con metástasis al hígado. Los pacientes con enfermedad hepática dominante y síntomas sustanciales causados por el volumen del tumor o por síndromes de liberación de hormonas pueden beneficiarse de quimioterapia intraarterial de infusión continua o de los procedimientos que reducen el flujo sanguíneo arterial hepático a las metástasis (oclusión arterial hepática con embolización o con quimioembolización). Tal tratamiento también puede combinarse con quimioterapia sistémica en pacientes selectos.[1]

Bibliografía

1. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al.: The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 120 (4): 302-9, 1994. 

Año V, N° 98, Septiembre 2004