Cisplatino, etopósido y radioterapia torácica hiperfraccionada concurrente en pacientes con estadío limitado de cáncer de pulmón de células pequeñas. Resultados a largo plazo

M. Marcos Oset, E. Martínez López, MJ. Calasanz Abínzano*, F. Arias de la Vega y MA. Domínguez Domínguez.
Servicio de Radioterapia, Hospital de Navarra, Pamplona, Navarra, España.
*Departamento de Genética, Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España.

Para Compumedicina.com ®

Correspondencia Autor:
Marta Marcos Oset
Servicio de Radioterapia
Instituto Valenciano de Oncología
C/ P. Beltrán Báguena, 8
46009 Valencia
España
Tfno: 961114000
e-mail: marcososet@terra.es

RESUMEN
La mejor forma de integrar la Quimioterapia y la Radioterapia torácica (RTT) en pacientes con estadío limitado de cáncer de pulmón de células pequeñas (EL-CPCP), continúa todavía originando controversia. El objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta, supervivencia y toxicidad con platino (P) y etopósido (E), administrados concurrentemente con RTT hiperfraccionada acelerada en EL-CPCP. Basándonos en estudios de a finales de los 80, iniciamos este esquema en 1993. Se reclutaron 23 pacientes entre octubre de 1993 y marzo de 1999. Todos ellos fueron confirmados histológica o citológicamente de CPCP, presentando un “performance status” (PS) y parámetros hematológicos y bioquímicos, dentro de límites normales. El tratamiento consistió en 4 ciclos de 20mg/m²/día de P en los días 1 a 5, y 80mg/m2/día de E en los días 1 a 3. Los ciclos se repitieron cada 21 días. La RTT se inició el día 1 del tratamiento y los pacientes recibieron 2 fracciones diarias, de 1.5 Gy por fracción (45 Gy) con campos conformados. Los pacientes que alcanzaron clínicamente una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) recibieron irradiación craneal profiláctica (ICP), 30 Gy en 10 fracciones. Después de una mediana de seguimiento de 28 meses, las cifras de supervivencia global (SG) a los 2, 4 y 6 años fueron del 52.2%, 29.4% y del 23.5%, respectivamente. Las cifras de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 2, 4 y 6 años fueron 52.2%, 33.8% y 21,1% respectivamente. En 21 pacientes (91%) se observaron respuestas objetivas: 17 pacientes (74%) alcanzaron RC y 4 pacientes (17%) alcanzaron RP. La toxicidad predominante fue hematológica. La progresión fue principalmente sistémica (44%), manteniendo un excelente control local de la enfermedad al tiempo. Probablemente, micrometástasis ya existieran al inicio aunque las pruebas diagnósticas fueran negativas. No se observaron muertes tóxicas. Los resultados de este estudio representan una excelente eficacia comparables a los ya obtenidos hasta ahora. Añadir nuevas drogas a EP, mantener la quimioterapia por más tiempo o incrementar la dosis de quimioterapia no han demostrado una mayor supervivencia. Mayor dosis de radioterapia y el papel de la cirugía continúan siendo tema de estudio. La ICP mejora la supervivencia. Hasta la fecha, la mayor eficacia junto con una toxicidad manejable parece obtenerse con EP y RTT concurrente administrada dos veces al día. Este esquema se considera estándar hasta que futuros ensayos controlados puedan clarificar un mayor beneficio clínico en EL-CPCP.

Palabras clave: cáncer de pulmón de células pequeñas; quimioterapia; radioterapia; supervivencia.

INTRODUCCIÓN
A pesar de un extendido cese en el consumo de tabaco en los últimos 40 años, la mortalidad debida al cáncer de pulmón se ha incrementado de forma notable, especialmente en los países desarrollados1,2. Datos recientes publicados por el Instituto Nacional del Cáncer afirma que tal incremento resulta en gran parte de una mayor prevalencia de mujeres fumadoras y mayor número de jóvenes fumadores3,4. El número de muertes se continuará elevando al menos durante los próximos 10-20 años.

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que constituye un 25% aproximadamente de todos los casos de cáncer de pulmón es el tipo más fuertemente asociado a la exposición al tabaco y se presenta como la neoplasia pulmonar más agresiva. Pacientes sin tratamiento sobreviven un promedio de menos de tres meses5. El sistema de estadiaje más comunmente utilizado para CPCP es el recomendado en 1973 por el Veterans Administration Lung Cancer Study Group´s (VALG). En este sistema, el estadío limitado se define cuando el tumor se encuentra confinado a un hemitórax y es incluido junto a los ganglios regionales dentro de un campo de radioterapia aceptable. Los tumores que presentan derrame pleural, afectación del nervio laríngeo recurrente, u obstrucción de vena cava superior tambien se consideran enfermedad limitada (EL)6. La quimioterapia es la piedra angular en el tratamiento de estos tumores, alcanzando respuestas de alrededor de 80-95% de pacientes con EL, de los cuales un 50-60% son respuestas completas (RC)7. Experimentos in vitro han demostrado la sensibilidad de líneas celulares humanas de CPCP8. Características como un corto tiempo en la duplicación celular o la ausencia de “hombro” radiobiológico, han conducido al uso de múltiples fracciones diarias de radioterapia con un mejor índice terapéutico y menor toxicidad tardía a los tejidos adyacentes normales9. Una revisión por Bunn e Ihde mostró datos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 2 años de un 17% de pacientes tratados con quimioterapia más radioterapia, frente a un 7% de pacientes que recibieron quimioterapia sóla10.

Hoy día, ambas, quimioterapia y radioterapia son esenciales en el tratamiento de EL-CPCP con intención curativa.

Debido al curso clínico tan agresivo de este tumor, sólo algunos pacientes seleccionados han podido beneficiarse de la cirugía, la cual continúa siendo tema de investigación. A pesar de que el mayor progreso obtenido hasta ahora en el tratamiento de pacientes con CPCP ha sido en el estadío limitado, la supervivencia sólo se ha incrementado de forma modesta durante las tres pasadas décadas11. De acuerdo con los resultados de recientes meta-análisis, la mayor eficacia parece obtenerse con RT administrada dos veces al día concomitante con cisplatino (P) y etopósido (E), observándose una mediana de supervivencia de 23 meses y una supervivencia de un 47% a los 2 años12. Basándonos en datos prometedores de varios estudios piloto de a finales de los 8013-15, iniciamos en 1993 un estudio prospectivo fase II, con PE y radioterapia concurrente dos fracciones/día, en 23 pacientes EL-CPCP. Los objetivos fueron estimar respuesta y supervivencia, así como evaluar la toxicidad. los resultados preliminares mostraron resultados alentadores16. Este estudio apoya la eficacia de este esquema de tratamiento respecto a otros. No obstante, la mayoría de los pacientes todavía mueren de recaída por lo que se necesita un control sistémico y locorregional más efectivo.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes
Haciendo uso de los efectos radiobiológicos de la radiación hiperfraccionada acelerada en CPCP, así como de una menor toxicidad con la combinación de PE, comenzamos un estudio prospectivo no randomizado con quimioradioterapia concurrente. Entre octubre de 1993 y marzo de 1999, 23 pacientes con EL-CPCP fueron tratados en el Servicio de Radioterapia del Hospital de Navarra. Las características de los pacientes están expuestas en tabla 1. Los hombres fueron claramente predominantes (22:1), con una mediana de edad de 59 años (rango: 44-73). Casi todos los pacientes (96%) tenían un PS de 0-1 o índice de Karnofsky de 90%-100%. 7 pacientes (31%) presentaban una pérdida de peso del 5% del peso corporal total. Cuatro pacientes (17%) presentaban una pérdida de peso mayor del 5%, y el resto de los pacientes (52%), no presentaba pérdida de peso al inicio del estudio. Dos pacientes mostraban derrame pleural no visible en radiografía de tórax, y la fosa supraclavicular apareció estar afecta en otros dos pacientes. 21 pacientes fueron clasificados como variante clásica de carcinoma de células pequeñas y el resto tuvieron otros hallazgos histológicos.

Los procedimientos de diagnóstico y estadiaje incluyeron: historia clínica y examen físico, analítica de sangre completa, bioquímica, enolasa, placa de tórax, broncoscopia, gammagrafía ósea y tomografía computerizada (TC) de abdomen superior y del sistema nervioso central (SNC).

El diagnóstico histológico de CPCP se basó en los criterios de la Organización Mundial de la salud (OMS)17, y la clasificación para el estadiaje fue según la propuesta por VALG, incluyendo fosa supraclavicular y derrame pleural18. Los criterios de selección incluyeron CPCP documentado histologica o citológicamente, tumor confinado a un hemitórax incluyendo fosa supraclavicular y derrame pleural no visible en placa de tórax, edad menor de 75 años y estado general (PS) de 0-2 definido por la OMS. Se requería que los pacientes presentaran parámetros de una función orgánica adecuada incluyendo una cifra de leucocitos de más de 3000/ml, cifra absoluta de granulocitos mayor de 1500/ml, plaquetas más de 100,000/ml y una creatinina sérica de menos de 1,5 mg/dl. Transaminasas dentro de límites normales y un volumen expiratorio forzado en un segundo de al menos 1.5l tambien fueron requeridos. Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedad cardiaca en los séis meses previos y aquellos que habían recibido tratamiento con quimioterapia o radioterapia. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado.

Protocolo de tratamiento
La quimioterapia consistió en 4 ciclos de cisplatino 20mg/m2/día administrados en infusión continua en los días 1 a 5, y 80mg/m2/día de etopósido en los días 1, 3 y 5. Cada ciclo se repitió cada 21 días. Un retraso o una reducción de dosis no se permitió en el 2º ciclo independientemente de la cifra de leucocitos. Sin embargo, en el 3º y 4º ciclos, se redujo la dosis en un 25% si la cifra de granulocitos descendía por debajo de 500/ml o si la cifra de plaquetas lo hacía por debajo de 50.000/ml. El retraso en la administración del 3º o 4º ciclo tambien se permitió cuando la cifra de granulocitos era menor a 1.000/ml o la cifra de plaquetas menor a 100.000/ml.

La toxicidad aguda fue evaluada según criterios de la OMS.

La radioterapia torácica (RTT) se inició concurrentemente con el primer ciclo de quimioterapia. Los pacientes recibieron 2 fracciones al día, de 1.5 Gy por fracción.La dosis total fue de 45 Gy en 30 fracciones. El intervalo entre cada fracción fue de 6 horas. Los campos fueron confinados al tumor visible con margen de 1.5 cm, hilio ipsilateral y mediastino y primer escalón linfático a partir del área nodal afecta.

La primera semana, la RTT fue administrada vía anteroposterior (AP) y posteroanterior (PA), campos opuestos. La segunda y tercera semana se emplearon campos oblícuos para administrar la segunda fracción del día, con el propósito de proteger médula espinal. El tratamiento de RT se llevó a cabo en acelerador lineal.

La irradiación craneal profiláctica (ICP) fue administrada a todos los pacientes con RC, definida como la desaparición de toda evidencia clínica de tumor, y a los pacientes con buena respuesta parcial (RP), cuyo significado era objetivar una reducción del 50% o más de tumor medible. La ICP consistió en administrar 3 Gy en una única fracción diaria, 10 fracciones, para alcanzar una dosis total de 30 Gy en 2 semanas. La evaluación de la respuesta fue en torno a las cuatro semanas después de completar el 4º ciclo de quimioterapia, incluyendo historia clínica completa, análisis de sangre completo, enolasa, placa de tórax, broncoscopia y TC de tórax y de SNC.

Plan de estudio
El principal objetivo de este estudio fue estimar la SLE y la supervivencia global (SG) despues de un seguimiento a largo plazo. Todos los pacientes se evaluaron con análisis de sangre completa y bioquímica semanal, y enolasa y placa de tórax cada 21 días. La definición de RC o RP, enfermedad estable o progresión de la enfermedad fueron en base a definiciones estándar19. La evaluación de la respuesta fue alrededor de 4 semanas después de completar el 4º ciclo de quimioterapia. Incluyendo historia clínica detallada, examen físico, analítica completa de sangre, enolasa, placa de tórax, broncoscopia y TC de tórax y de abdomen superior. Esta evaluación fue repetida para control de los pacientes como sigue: el primer año cada 3 meses, el segundo año cada 4 meses y en lo que sigue, cada 6 meses. La SG se contó a partir del primer día de tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o hasta la fecha de última consulta o seguimiento más reciente. Los pacientes que fallecieron sin tener progresión de enfermedad documentada se consideraron como progresión tumoral en la fecha de la muerte. La SLE y la SG se estimaron a los 2, 4 y 6 años, y el cálculo fue por el método de Kaplan-Meier20.

RESULTADOS

Respuesta
El protocolo completo del tratamiento fue llevado a cabo por 21 pacientes (91%). 2 pacientes desarrollaron progresión de enfermedad antes de la administración de la ICP; uno de ellos murió repentinamente a escasos días de terminar el 4º ciclo de quimioterapia y se consideró progresión tumoral. El otro paciente experimentó recurrencia en el cerebro y en abdomen.

Después del tratamiento local de los 23 pacientes, se observaron respuestas objetivas en 21 pacientes (91%); 17 pacientes alcanzaron RC y 4 pacientes (17%) alcanzaron RP.

Supervivencia
Seis pacientes pemanecían vivos al tiempo del estudio, después de un mínimo seguimiento de 6 años (mediana de seguimiento: 73 meses) en supervivientes. Después de una mediana de seguimiento de 28 meses para todo el grupo, la SG a los 2, 4 y 6 años fue de de 52.2% (95% IC: 31.7% a 72.6%), 29.4% (95% IC: 10.3% a 48.4%) y 23.5% (95% IC: 2.4% a 39.9%), respectivamente. La mediana de SLE fue de 26 meses (95% IC: 8.8 a 43.2), (figura 2). Tres pacientes murieron sin progresión evidente de CPCP, dos de los cuales murieron a causa de infección respiratoria severa con SG de 40 y 30 meses respectivamente, y el tercero murió de diseminación de cáncer gástrico simultáneo con una SG de 28 meses.

Patrón de recurrencia
La figura 3 exhibe el patrón de fracaso al tratamiento. Un total de 17 pacientes (74%) experimentó fracaso al tratamiento. El patrón predominante de recurrencia fue enfermedad a distancia como la única y primera localización de recaída, aconteciendo en 10 pacientes (44% de las recurrencias documentadas). La localización dominante fue ósea (40%), y los siguientes lugares, cerebro (30%) e hígado (20%). Un paciente desarrolló metástasis coroidea junto con metástasis óseas al tiempo como primer lugar de recaída. El fracaso local y a distancia simultáneos ocurrió en 4 pacientes (17%). La recurrencia locorregional (sin sitios de metástasis fuera del tórax), el menos comun de los lugares de recurrencia, ocurrió en 3 pacientes (13% de todas las recurrencias).

Toxicidad
La tabla 2 muestra la incidencia de efectos tóxicos agudos. La pricipal toxicidad observada durante el tratamiento fue hematológica. 16 pacientes presentaron granulocitopenia (70%): grado 3 en 7 pacientes (28%) y grado 4 en 6 pacientes (26%). A pesar de todo, las complicaciones infecciosas fueron raras. Se registraron dos casos de neutropenia febril. Fueron empleados factores de crecimiento además de cobertura antibiótica intravenosa. Trombocitopenia y anemia de grado severo (grado 4) se observaron en 2 pacientes (9%) y un paciente (4%) respectivamente.

La esofagitis fue dominante como efecto agudo por la quimioradioterapia, con grado 3 en 7 pacientes (30%) y grado 4 en 3 pacientes (13%). Empleamos profilaxis antiemética y 83% de los pacientes experimentó emesis grado 1-2. Nefrotoxicidad grado 1 fue observada en 4 pacientes (17%) y el resto de los pacientes no presentó ningún grado de toxicidad renal, por lo que la reducción en la dosis de platino fue rara.

Se recogieron otros efectos tóxicos: un paciente desarrolló derrame pericárdico sin compromiso hemodinámico (grado 1) 4 meses después del 4º ciclo de quimioterapia. La toxicidad por quimioterapia incluyó neuropatía sensorial periférica en 5 pacientes (22%) y pérdida de audición en 6 pacientes (26%). Un paciente con historia de hipertensión arterial sufrió un episodio de angor después del tercer ciclo. 8 pacientes (35%) presentaron alopecia, grado 2-3 principalmente. La diarrea fue rara ocurriendo únicamente en un paciente (4%). No se registraron muertes tóxicas en este estudio.

DISCUSIÓN
A pesar de prometedoras estrategias terapéuticas, el modo óptimo de tratar pacientes con EL-CPCP, todavía no se ha establecido definitivamente21. La integración de la radioterapia con la quimioterapia, el volumen de tratamiento “target”para la radioterapia, nº de fracciones y dosis por fracción y la combinación más efectiva de agentes quimioterapéuticos continúan siendo tema de controversia.

Desde que dos meta-análisis publicados en 199222,23, mostraron que la terapia combinada tenía un beneficio significativo comparado con quimioterapia sóla, la radioterapia es aceptada como un componente esencial en el tratamiento de EL-CPCP para alcanzar supervivencias a largo plazo24.

El tratamiento con quimio y radioterapia se ha administrado concurrentemente, secuencialmente, o alternando. El uso de regímenes con quimioterapia alternante no han aportado mayor beneficio sobre el control local de la enfermedad o sobre una reducción en la toxicidad25. De forma similar, otro estudio comparativo no observó una mayor supervivencia comparando quimio-radioterapia alternante versus concurrente26. Tres recientes ensayos controlados, mostraron un beneficio en la supervivencia a largo plazo (en más del 20%), si se utilizaba la quimioradioterapia integrada de forma temprana27-29. Una revisión por Murray N, concluyó que el tiempo óptimo de integrar la RTT era en las séis primeras semanas de haber iniciado la quimioterapia30. El pricipal objetivo es minimizar la probabilidad de una precoz resistencia a la quimioterapia, retrasar el rápido crecimiento del tumor, y controlar tan pronto como sea posible las metástasis a distancia que pueden causar la muerte de los pacientes durante los primeros mese de la enfermedad. Nosotros iniciamos la quimio-radioterapia en el día 1 de tratamiento. Por el contrario, un reciente estudio randomizado observó una mayor proporción de respuestas cuando la RTT era administrada concurrentemente con el 4º ciclo versus 1º ciclo de quimioterapia31. Sin embargo la mediana de supervivencia global a los 2 y 3 años no diferían significativamente entre los dos grupos de tratamiento. Este estudio incluyó 42 y 39 pacientes en ambos brazos, por lo que se necesitan estudios comparativos fase III con mayor número de pacientes.

La RT concurrente temprana significa iniciarla durante los dos primeros ciclos de quimioterapia, lo cual ha sido extensamente adoptado en Norte América como procedimiento estándar. Algunos paises europeos continúan confiando en esquemas de quimioterapia basados en doxorrubicina y en un tratamiento secuencial.

Respecto al fraccionamiento de RT, hay varias razones teóricas para usar el hiperfraccionamiento de forma preferible respecto a la administracción de una fracción diaria en CPCP. La ausencia de “hombro” radiobiológico en CPCP, y la capacidad que tienen las células de redistribuirse a fases más sensitivas del ciclo celular durante el intervalo entre 1ª y 2ª fracción o subsecuentes fracciones, son algunas de esas razones8,32. Se ha demostrado una mayor supervivencia a los 5 años con fraccionamiento acelerado respecto de fraccionamiento convencional12. De esta forma, basándonos en razones radiobiológicas y resultados previos, nosotros comenzamos a aplicar RTT dos fracciones al día a nuestros pacientes. Sin embargo, un estudio fase III conducido por la clínica Mayo no encontró ventaja alguna con la RTT hiperfraccionada33.

La calidad de vida es un tema relevante, teniendo en cuenta todos los efectos del tratamiento. La Clínica Mayo concluye en un análisis reciente de supervivencia ajustada a calidad de vida, que no hay diferencia significativa respecto a toxicidad y progresión, comparando RTT administrada una vez al vs RTT dos veces al día34.

Nuestro estudio muestra una modesta toxicidad y una calidad de vida relativamente buena con RT hiperfraccionada. Sólo 3 pacientes (13%) presentaron esofagitis grado 4. Varios ensayos mantienen que utilizando volúmenes de radiación más pequeños no influye de forma adversa en el control del tumor, además de permitir el administrar una mayor dosis de RT35. Un estudio del SWOG, no encontró diferencia respecto a recurrencia, en pacientes randomizados a recibir RT con campo amplio (volumen target pre-quimioterapia) o con campo reducido ( volumen target post-quimioterapia)36. Una dosis total inadecuada sería más responsable de ello, que unos campos de tratamiento inadecuados. Brodin y colegas tambien detectaron que la mayoría de recurrencias intratorácicas ocurrían dentro del campo37. Otros autores abogan por campos con márgenes generosos38. Hoy día se prefiere utilizar campos pequeños siempre que una quimioterapia efectiva como esquemas basados en EP se empleen para controlar enfermedad subclínica o microscópica. Nosotros utilizamos campos confinados y únicamente 3 pacientes (13% de todas las recurrencias) recayeron localmente en nuestro estudio como primer patrón de fracaso al tratamiento.

La dosis óptima de RTT está todavía siendo investigada. Hasta ahora, no se ha observado claramente beneficio clínico cuando se deliveran dosis superiores a 45-50 Gy con fraccionamiento convencional. Un estudio fase II no oservó mejor control local con mayor dosis de 60Gy versus 45 Gy39. Basándonos en estudios previos13, la dosis total administrada en nuestro protocolo de tratamiento fue 45 Gy. Actualmente el Intergroup está comparando RT acelerada dos fracciones al día (45 Gy) concurrente con el primer ciclo de EP versus una vez al día 66 Gy concurrente con el primer ciclo de EP.

La quimioterapia con EP no es tan mielosupresiva como CAV (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina) u otros regímenes, por lo que algunos investigadores han añadido una tercera droga a EP. Las más prometedoras son los taxanos, vinorelbina, ifosfamida, gemcitabina e inhibidores de la topoisomerasa I como irinotecán y topotecán. Los primeros resultados alentadores se han obtenido en enfermedad extendida (EE). Un estudio randomizado demostró una mayor supervivencia con ifosfamida añadida a EP en EE40. La combinación PET ( platino-etopósido-taxol) no ha demostrado ventaja respecto a la quimioterapia estándar en pacientes con EE-CPCP41. Además, una toxicidad excesiva y una mayor mortalidad fueron inaceptables42. Por ahora, los resultados obtenidos con estos nuevos agentes no parecen ser superiores a EP convencional en CPCP. De cualquier forma, definir la combinación óptima para mejorar la supervivencia está sólo comenzando.

Incrementar la dosis de quimioterapia convencional, reducir el intervalo de administración con administración semanal, el uso de factores de crecimiento y el uso de trasplante autólogo de médula ósea, son estrategias para incrementar la intensidad de dosis y de esta forma hacer frente a la resistencia a drogas. Normalmente se emplean dosis de quimioterapia lo más próximas posible a la dosis máxima tolerada. Dos ensayos demostraron un beneficio en la supervivencia para pacientes que recibieron dosis mayores de radioterapia43,44. Un estudio más reciente, observó una mediana de supervivencia ligeramente superior con dosis mayores versus dosis estándar45. Sin embargo para otros, altas dosis de quimioterapia se consideran todavía un tratamiento experimental, ya que problemas principales como la selección de pacientes, dosis y tiempo de quimio y radioterapia quedan todavía por resolver46. Necesitamos más estudios controlados para clarificar el papel de la intensidad de dosis de quimioterapia en CPCP.

Mantener la quimioterapia no parece incrementar la supervivencia. Un ensayo randomizado concluyó que aquellos pacientes que completaron 10 ciclos de quimioterapia con VAC (vincristina, adriamicina y ciclofosfamida) no mostraron incremento en supervivencia y la toxicidad fue significativa47.

Las revisiones más recientes aconsejan tratar CPCP- EL con EP más radioterapia torácica concurrente. Sin embargo, el fracaso local después de la quimio y radioterapia es todavía alto y los rangos oscilan entre 30% y 70%.

Hasta la fecha, la cirugía no parece estar justificada. Sólo unos pocos casos (menos del 10%) son candidatos al tratamiento quirúrgico. Un estudio randomizado no mostró beneficio con cirugía añadida a quimioterapia48. Por otro lado, pudimos apreciar resultados prometedores en un estudio alemán donde pacientes que recibieron quimioterapia de inducción con ciclos de EP seguida de EP más RT hiperfraccionada y cirugía alcanzaron una mediana de supervivencia de 42 meses con una supervivencia global de 45% a los 6 años49. Para confirmar estos resultados, un estudio alemán multicéntrico prospectivo randomizado fase III, se está llevando a cabo con el objetivo de comparar quimioradioterapia definitiva (boost irradiación hasta alcanzar 65-75 Gy) con quimioradioterapia (hasta 45 Gy en hiperfraccionamiento) seguida de cirugía.

Después de reconocer que las metástasis cerebrales son frecuentes y que Sistema Nervioso Central (SNC) es un santuario farmacológico para la quimioterapia sistémica acortando la supervivencia en pacientes con CPCP, la ICP fue probada en estos pacientes en los años 70. Los primeros estudios demostraron una reducción significativa de recaída a nivel cerebral, observado en un estudio randomizado50. Más importante aún, un reciente meta-análisis apreció que la ICP se asociaba a un incremento de un 5.4 % en supervivencia global a los 3 años en pacientes que alcanzaron una RC51. En nuestro estudio, 21 pacientes (91%) recibieron ICP 1-2 meses después de terminar el cuarto ciclo de quimioterapia. Sólo 3 de estos pacientes (13%) recayeron en el cerebro y para dos de ellos, el cerebro era el único y primer lugar de recaída. La mediana de SG fue de 19 meses. La dosis óptima y la duración de la ICP no está claramente definida. Dosis como 24Gy en 8 fracciones ó 30 Gy en 10 fracciones han sido los esquemas más comunmente utilizados en la práctica. Dosis de menos de 30 Gy en fracciones de 2 Gy puede ser subóptima52. Se recomienda iniciar la ICP tan pronto como sea posible después de una respuesta a la quimioterapia. Anna Gregor recomienda iniciarla dentro de los primeros 3 -5 meses después del diagnóstico e inicio del tratamiento. Un estudio reciente retrospectivo mostró una supervivencia inferior cuando los pacientes recibían la ICP antes de terminar la quimioterapia53. Hay evidencia de que la ICP no produce neurotoxicidad tardía significativa y factores como el distress emocional y el deterioro físico pueden contribuir a una disfunción neurológica entre algunos pacientes con CPCP. Ademá, cerca de un 40% de pacientes tienen daño neurológico previo a ICP54,55. Para explorar el impacto de la ICP administrando dos fracciones al día respecto a toxicidad neurológica y pronóstico en pacientes con CPCP, un estudio fase II no detectó deterioro neurológico estadísticamente significativo en el grupo de ICP versus el grupo control sin ICP56. Nuestro esquema de tratamiento aplicó ICP (30Gy en 10 fracciones). 4 pacientes (17%) presentaron recaída en el cerebro (uno de estos pacientes murió antes de recibir la ICP). No evaluamos la neurotoxicidad con test neuropsicométricos, pero sí podemos acosejar este regimen hasta que estudios futuros demuestren un mayor beneficio clínico. Necesitamos estudios randomizados multiinstitucionales antes de definitivas recomendaciones respecto Al fraccionamiento de la ICP. De cualquier forma, la ICP ha mejorado la supervivencia en pacientes respondedores de forma completa o casi completa57 y es un tratamiento coste-efectivo que mejora la supervivencia ajustada a la calidad de vidade los pacientes con una remisión completa de CPCP58.

Hay muchos factores como el procedimiento de estadiaje y el efecto de will Rogers (migración de estadiaje), que pueden influir y mejorar la supervivencia de pacientes con EL-CPCP, así que es muy difícil determinar si tal mejora en la supervivencia es debida a los cambios y procedimientos más recientes en el manejo de EL-CPCP. Un grupo francés hizo una revisión y parece que la supervivencia ha incrementado realmente gracias a la nuevas estrategias terapéuticas59.

En conclusión, la elección de este esquema de tratamiento, iniciado hace 12 años en nuestro hospital, se basa en las ventajas del hipefraccionamiento, como el excelente control local , una toxicidad no más llamativa que la observada con la administración de RT de una fracción al día y unos efectos tóxicos bien tolerados con EP. 16 pacientes (69%) de 23 pacientes tratados con tratamiento local, mantuvieron control loca de la enfermedad (sin recaída torácica) hasta la fecha de la muerte, y sin embargo y sin embargo, el pricipal patrón de primer lugar de recurrencia fue a nivel sistémico, observado en 10 pacientes (44%). Este dato apoya que la RT dos veces al día concurrente con EP es un esquema eficaz para control de la enfermedad, aunque muchos de estos pacientes son probablemente estadío diseminado al inicio del diagnóstico o tratamiento. Creemos que la combinación y desarrollo de nuevas drogas así como nuevos procedimientos, son necesarios para hacer frente a esta clase de tumor tan difícil de curar. De todos modos, este estudio parece ajustarse a los mejores resultados obtenidos hasta la fecha, mostrando una mayor eficacia, con una toxicidad menor y más aceptable, que otros regimenes. La mediana de SG fue de 28 meses y la mediana de SLE fue de 26 meses.

Actualmente, la RT temprana administrando dos fracciones al día, concurrente con EP se considera estándar en EL-CPCP. La RT hiperfraccionada parece superior al fraccionamiento convencional. Una precoz integración de quimio y radioterapia ofrece una supervivencia mayor. La quimioterapia estándar sigue siendo EP. El mantenimiento de quiomioterapia más de 4 ciclos o incrementar la dosis de quimioterapia no han demostrado mayor beneficio de forma convincente. Está claro que la ICP mejora la supervivencia y disminuye el número de recaídas en el cerebro. Todo ello, ha conducido a que este regimen sea aceptado deforma extendida en el mundo.

Katherine Burke. Five million deaths despite royal college´s warning 40 years ago. BMJ 2002; 324: 564 (9 March).

Trends in lung cancer: morbidity and mortality. American Lung Association. Best practices and program services. July 2001. Available at http: //www.lungusa.org. Accessed March 1. 2002.

Roger Dobson. Lung cancer deaths in women continue to rise. BMJ 1999; 319: 594 (4 September).

SEER Cancer Statistics Review 1973-1998. Available at http: //www.seer.cancer.gov. Accessed March 2002.

Ihde DC, Pass HI, Glatstein E. Small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th edition. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Lippincott-Raven Publishers Philadelphia 1997: 911-949.

Walter J. Curran Jr. Small cell lung cancer. In: Clinical Radiation Oncology. Edited by Leonard L. Gunderson and Joel E. Tepper. Churchill Livingstone publishers. Philadelphia 1st ed. 2000: 589-599.

Borg C, Ligneau B, Trillet-Lenoir V. Dose intensity of chemotherapy in small-cell lung carcinoma. Bull Cancer 2001 Sep; 88 (9): 863-70.

Carney DN, Michell JB, Kinsella TJ. In vitro radiation and chemotherapy sensitivity of established cell lines of human small cell lung cancer and its large cell morphological variant. Cancer Res 1983; 43: 2806-2811.

Fowler J, What next in fractionated radiotherapy? Br J Cancer 1984; 49 (VI): 285-300.

Bunn P, Ihde D: small cell bronchogenic carcinoma: A review of therapeutics results. In Livingstone R, ed: Lung Cancer, vol 1. The Hague, Martinus Nijhoff, 1981.

Chute JP, Venzon DJ, Hankins L, et al. Outcome of patients with small-cell lung cancer during 20 years of clinical research at the US National Cancer Institute. Mayo Clin Proc 1997; 72: 901-912.

Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 265-271.

Turrisi AT, Glover KJ, Mason BA: A preliminary report: concurrent twice-daily radiotherapy plus platinum-etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer. Int. J Radiat Oncol Biol Phys 15: 183-187, 1988.

Ihde DC, Grayson J, Woods E, et al. Twice daily chest irradiation an adjuvant to etoposide/cisplatin therapy of limited stage small cell lung cancer. In: Salmon S, ed. Adjuvant therapy of cancer, ed 6, Philadelphia: WB Saunders, 1990: 162.

Turrisi A, Wagner H, Glover D, et al. Limited stage small cell lung cancer; concurrent BID thoracic radiotherapy with platinum-etoposide: an ECOG study (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1990; 9: 230.

Marcos M, Martinez E, Domíngez M.A et al. Twice-day radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide: long-term results. Radiotherapy Oncology, 19th Annual ESTRO Meeting. Sep, 2000: S71.

World Health Organization. The World Health Organization histological typing of lung tumours. Am J Clin Pathol 1982; 77: 123-136.

Osterlind K, Ihde DC, Ettinger DS, et al. Staging and prognostic factors in small cell carcinoma of the lung. Cancer Treat Rep 1983; 67: 3-9.

Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: 207-214, 1981.

Kaplan EL, Meier P: Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 53: 457-481, 1958.

Turrisi AT, Sherman CA. The treatment of limited small cell lung cancer. A report of the progress made and future prospects. Eur J Cancer 2002 Feb; 38 (2): 279-91.

Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992; 10: 890-895.

Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1618-1624.

Dunst J. Role of radiotherapy in small cell lung cancer. Lung cancer 2001 Sep; 33 suppl 1: S 137-41.

Gregor A, Drings P, Burghouts J, et al. Randomized trial of alternating versus sequential radiotherapy/chemotherapy in limited-disease patients with small-cell lung cancer: an European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol 1997; 15: 2840-2849.

LeBeau B, Urban T, Brechot JM, et al. A randomized clinical trial comparing concurrent and alternating thoracic irradiation for patients with limited small cell lung carcinoma. "petites cellules" Group. Cancer 1999; 86: 1480-1487.

Murray N, Coy P, Pater JL, et al, Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1993; 336-344.

Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al, Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1997; 15: 893-900.

Takada M, Fukuoka M, Furuse K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with cisplatin (C) and etoposide (E) for limited-stage (LS) small cell lung cancer (SCLC): preliminary results of the Japan Clinical Oncology Group (JCOG) [abstract 1103]. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 372.

Murray N: Treatment of small cell lung cancer: the state of the art. Lung Cancer 17 (suppl 1): 75-89, 1997.

Skarlos DV, Samantas E, Briassoulis E, et al. Randomized comparison of early versus late hyperfractionated thoracic irradiation concurrently with chemotherapy in limited disease small -cell lung cancer: a randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group (He COG). Ann Oncol 2001 Sep; 12(9): 1231-8.

David H. Johnson, MD. Management of small cell lung cancer: Current State of the Art. Chest 1999; 116: 525s- 530s.

Bonner JA, Sloan JA, Shanahan TG, et al. phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2681-2691.

Sloan JA, Bonner JA, hillman SL et al. A quality-adjusted reanalysis of a phase III trial comparing once-daily thoracic radiation vs twice-daily thoracic radiation in patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Feb 1; 52 (2): 371-81.

Lichter AJ, Turrisi AT: Small cell lung cancer: the influence of dose and treatment volume on outcome. Semin Radiat Oncol 5: 44-49, 1995.

Kies M, Mira J, Crowley J: Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: A randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders. A Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 5: 592-600, 1987.

Brodin O, Rikner G, Steinholtz L, et al: Local failure in patients treated with radiotherapy and multidrug chemotherapy for small cell lung cancer. Acta Oncol 29: 739-746, 1990.

Perez C, Purdy J, Razek A: Radiation therapy of carcinoma of the lung and esophagus. In Levitt S, Tapley N, eds: Technological Basis of Radiation Therapy: Practical Clinical Applications. Philadelphia, Lea α Febiger, 1984.

Arriagada R, Kramer A, Le Chevalier T, et al. Competing events determining relapse-free survival in limited stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1992; 10: 447-451.

Loehrer P, Ansari R, Gonin R, et al: cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive stage small cell lung cancer: A Hoosier Oncology Group Study. J Clin Oncology 13: 2494-2499, 1995.

Mauroudis D, Papadakis E, Veslemes M, et al. A multicenter randomized clinical trial comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide versus cisplatin-etoposide as first line treatment in patients with small-cell lung cancer. Ann Oncol 2001; 12: 463-470.

Hanna N, Ansari R, Fisher W, et al. Etoposide, ifosfamide and cisplatin (VIP) plus concurrent radiation therapy for previously untreated limited small cell lung cancer (SCLC): a Hoosier Oncology Group (HOG) phase II study. Lung Cancer 2002 Mar;35 (3): 293-297.

Metha C, Vogl SE: high-dose cyclophosphamide in the induction chemotherapy of small cell lung cancer: Minor improvements in the rate of remission and survival (abstract). Proc Am Assoc Cancer Res 23: 155,1982.

Le Chevalier T, Arriagada R, Pignon J; Initial chemotherapy doses have a significant impact on survival in limited small cell lung cancer: Results of a multicenter prospective randomized study in 105 patients. N England J Med 329: 1848-1852, 1993.

Hainsworth JD, Burris HA 3rd, Greco FA. Paclitaxel-based three-drug combination for the treatment of small cell lung cancer: A review of the Sarah Cannon Cancer Center experience.

Pasini F, Durante E, De Manzoni D et al. High-dose chemotherapy in small-cell lung cancer. Anticancer Res 2002 Nov-Dec; 22 (6B): 3465-72.

Beith JM, Clarke SJ, Woods RL, Bell DR, Levi JA. Long-term follow-up of a randomized trial of combined chemoradiotherapy induction treatment, with and without maintenance chemotherapy in patients with small cell carcinoma of the lung. Eur J Cancer 1996 Mar; 32 A (3): 438-43.

Lad T, Piantadosi S, Thomas P, et al. A prospective randomised trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 1994; 106: 320s-325s.

Eberhardt W, Bildat S, Pottgen C, et al. Agressive trimodality treatment including chemoradiation induction and surgery in limited stage SCLC. Lung Cancer 2000; 29 (2): 161-162.

Gregor A: Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer: Is it ever indicated? Oncology 12: 19-24, 1998.

Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med 1999; 341: 476-484.

Suwinski R, Lee SP, Whiters HR. Dose-response relationship for prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 797-806

Tai TP, Yu E, Tonita J, et al. Timing and value of Prophylactic cranial irradiation (PCI) in limited stage small cell lung cancer (LSSCLC) Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20 (abstract 1258).

Gregor A, Cull A, Stephens RJ, et al: Effects of prophylactic irradiation for patients with small cell lung cancer in complete response (abstract) Eur J Cancer 31 A: S19, 1995.

Van Oosterhout AG, Ganzeules PG, Wilmink JT et al. Sequelae in long-term survivors of small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Mar 15; 34 (5): 1037-44.

Wolfson AH, Bains Y, Lu J et al. Twice-daily prophylactic cranial irradiation for patients with limited disease small-cell lung cancer with complete response to chemotherapy and consolidative radiotherapy: report of a single institutional phase II trial. Am J Clin Oncol 2001 Jun; 24 (3): 290-5.

Turrisi III AT. Limited stage small cell lung cancer: treatment and therapy. Curr Treat Options Oncol 2003 Feb; 4 (1): 61-4

Patricia Tai, Edward Yu, Peter Dickof et al. Prophylactic cranial irradiation revisited: cost-effectiveness and quality of life in small-cell lung cancer. Int. J. Radiation Biol. Phys. Vol 52, Nº 1, pp 68-74, 2002.

Lebitasy MP, Hedelin G, Purohit A, et al. Progress in the management and outcome of small-cell lung cancer in a French region from 1981 to 1994. Br J Cancer 2001 Sep

  Tabla 1.  Características de los pacientes (N=23)  

  Tabla 2. Efectos tóxicos*.

*Toxicidad aguda basada en criterios de la oms   

Figura 1

Figura 2

Figura 3