Radiation Therapy Oncology Group.
Después de la resección del cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) precoz, de
estadio I (T1-2,N0), el riesgo de recidiva locorregional es bajo (5% al 12%), y
no se recomienda la radioterapia adyuvante. Las tasas de supervivencia a los
cinco años que presentan estos pacientes superan el 70%, y aproximadamente el
25% están libres de tumor en el momento de la muerte, lo cual sugiere que la
resección quirúrgica por sí sola logra aproximadamente una situación libre de
enfermedad a largo plazo en el 80% de los casos [1]. Por lo tanto, la mayoría de
las recidivas son por metástasis a distancia, lo cual ha justificado la
realización de varios estudios sobre quimioterapia adyuvante en estos pacientes.
Varios estudios japoneses recientemente publicados que comparan la quimioterapia
adyuvante con el placebo demostraron ventaja en la rama sometida a quimioterapia
[2,3]. Para contrastar la hipótesis sobre si la quimioterapia adyuvante podría
beneficiar a estos pacientes, se emprendió el estudio RTOG 96-16, un ensayo
clínico de fase 3 sobre quimioterapia adyuvante después de la resección en
pacientes con CNMP en estadio I. EN este estudio los pacientes están siendo
asignados de forma aleatoria a simple observación comparada con quimioterapia
adyuvante frente paclitaxel y carboplatino. A menos que los resultados de este y
otros estudios de asignación aleatoria demuestren un beneficio con la
quimioterapia, el tratamiento estándar de estos pacientes sigue siendo solamente
la cirugía.
En pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico más avanzado (estadio IIIA
(T3 o N2) cuya enfermedad es susceptible de extirpación, el pronóstico es mucho
peor. Aquellos con estadio T3N0 cuyos tumores se extirpan por completo tienen
una tasa de supervivencia libre de recidiva del 25% al 40%; la supervivencia
disminuye si están afectados los ganglios hiliares (T3N1), en cuyo caso la
supervivencia a los cinco años se sitúa en torno al 20%, y desciende todavía
más, a entre el 10% y el 20%, si se encuentra en la pieza de resección
afectación ganglionar mediastínica microscópica (estadio N2). Sin embargo, si la
afectación ganglionar mediastínica es evidente clínicamente antes de la
intervención, las tasas de supervivencia descienden a menos del 10% con
independencia del tratamiento adyuvante.
El tratamiento estándar de estos pacientes es quimioterapia y radioterapia. Sin
embargo, no se sabe si la adición de cirugía después de la quimiorradioterapia
en pacientes con enfermedad extirpable mejoraría el desenlace, o si simplemente
aumentaría la toxicidad. El estudio RTOG 93-09 abordó esta cuestión. Se trataba
de una comparación de fase 3 entre la radioterapia y quimioterapia concurrentes
comparada con el mismo tratamiento seguido de extirpación quirúrgica. El estudio
completó el reclutamiento en noviembre del 2001 (430 pacientes). Los resultados
iniciales muestran una tasa de esofagitis de grado 3-4 del 8% de los pacientes
de la rama quirúrgica y del 14% de la rama no quirúrgica; se produjeron 10
muertes relacionadas con el tratamiento en la rama quirúrgica y 2 en la no
sometida a intervención. Todavía no se dispone de los resultados sobre control
tumoral, que es posible que se presenten en la reunión de la American Society of
Clinical Oncology (ASCO; Sociedad Norteamericana de Oncología Clínica) en mayo
del 2003.
En pacientes con carcinoma no microcítico pulmonar inoperable en estadio IIIA/B,
el tratamiento estándar durante muchos años ha sido la radioterapia
exclusivamente. Sin embargo, un estudio de asignación aleatoria publicado por
Dillman y colaboradores [4] demostró una ventaja de supervivencia significativa
con la quimioterapia de inducción (cisplatino más vinblastina) seguida de RT,
cuando se comparaba con la RT exclusivamente. Esta publicación tuvo una
influencia importante sobre la práctica clínica en los Estados Unidos. Después
de que más estudios de asignación aleatoria demostraran un beneficio de la
quimiorradioterapia sobre la radioterapia exclusivamente, ASCO emitió un
documento de consenso declarando que la quimiorradioterapia es el tratamiento
estándar de los pacientes con CNMP en estadio III con buena situación funcional
[5].
Más recientemente, varios estudios de asignación aleatoria han estudiado la
eficacia de la radioterapia concurrente con la quimioterapia comparándola con la
administración secuencial. Estos estudios sugieren que existe una discreta
mejoría del control locorregional con el tratamiento simultáneo, al precio de
una toxicidad no hematológica más alta (fundamentalmente toxicidad esofágica)
[6]. Entre los fármacos que se utilizan con frecuencia en los protocolos de
quimiorradioterapia del carcinoma pulmonar no microcítico se encuentran el
cisplatino o carboplatino, etopósido o paclitaxel. De hecho, se ha popularizado
la combinación de paclitaxel y carboplatino, eficaz y bien tolerada. Sin
embargo, son necesarios fármacos más eficaces. En consonancia con ello, RTOG
está realizando en la actualidad un estudio de fase 1 en pacientes inoperables
con CNMP que tiene en cuenta la gran respuesta del cáncer de pulmón a la
gemcitabina. Este estudio (L-00-17) compara el empleo de gemcitabina y
carboplatino con gemcitabina, paclitaxel y RT en pacientes con CNMP inoperable.
Dado el alto potencial de toxicidad de la gemcitabina simultánea con
radioterapia, esta combinación solamente se debe ensayar en el marco de un
estudio bien controlado.
Modificación de las Pautas de Dosificación
A pesar de las bajas tasas de control local del CNMP después de la radioterapia
con dosis estándar (60-70 Gy administrados una vez al día a lo largo de 6-7
semanas), se están realizando varios estudios para evaluar la capacidad de
administrar dosis superiores a las estándar empleando campos conformados. Estos
estudios se basan en dos hipótesis. Primero, las relaciones dosis-respuesta del
tumor son tales que un discreto incremento de la dosis puede lograr un aumento
significativo de la muerte de células tumorales con respecto a las dosis
estándar. La radioterapia de campos conformados empleando técnicas modernas
puede excluir gran parte del tejido normal, especialmente el pulmón, de los
volúmenes que reciben dosis altas, permitiendo la escalada de dosis sin
incrementar las tasas de complicaciones.
El primer estudio de escalada de dosis de RTOG en el carcinoma pulmonar no
microcítico (estudio 93-11), ha cerrado el reclutamiento. Los pacientes de este
ensayo recibieron dosis de radioterapia de acuerdo con el porcentaje total de
volumen pulmonar que recibe más de 20 Gy. El grupo con menos del 25% del volumen
(grupo 1) recibió el nivel máximo de dosis de 90,3 Gy, y el grupo con un volumen
de entre el 25% y el 37% (grupo 2) recibió 83,8 Gy. Los pacientes en los que más
del 37% del pulmón recibía una dosis alta se esperaba que recibieran una dosis
tumoral de 77,4 Gy, pero en este estudio no se han reclutado pacientes de este
grupo de volumen. Se observó toxicidad pulmonar aguda en dos pacientes del grupo
1 y en dos pacientes del grupo 2. Se observó toxicidad pulmonar tardía en 15
pacientes que recibieron más de 70 Gy de dosis tumoral.
Después de los datos que demostraron la eficacia de la quimiorradioterapia en el
carcinoma pulmonar no microcítico, el actual estudio de escalada de dosis de
RTOG (01-17) incorpora la quimioterapia concurrente. Se trata de un ensayo de
intensificación de dosis de fase 1/2 que emplea la radioterapia con campos
conformados y la quimioterapia concurrentes (carboplatino y paclitaxel) en
pacientes con CNMP inoperable. Este estudio tiene planeadas dos ramas (75,25 Gy
y 80,5 Gy) en las que tanto las dosis total como la dosis diaria de radiación
son superiores a las estándar. El estudio reclutó ocho pacientes y se
interrumpió transitoriamente por toxicidad (dos casos de neumonitis).
Evaluación del Uso de AINEs
Existen amplias pruebas experimentales que demuestran que los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden suprimir el desarrollo tumoral a
través de la supresión de la secreción de prostaglandinas por los tumores. Una
de las vías bioquímicas relacionadas, cuya supresión podría incrementar la
apoptosis tumoral, es la producción de ciclooxigenasa 2 (COX-2). El celecoxib,
un inhibidor específico de la COX-2, es también un radiosensibilizador eficaz, y
en la actualidad se está probando en pacientes con CNMP. El estudio RTOG 02-13
es un ensayo clínico de fase 1/2 de RT celecoxib más radioterapia en tumor
localmente avanzado. Este estudio trata de determinar la toxicidad y eficacia de
esta pauta, y esclarecer si existe correlación entre los niveles de marcadores
biológicos circulantes, como interleucinas y factores de crecimiento
epidérmicos, y la respuesta. Se espera que el reclutamiento de este estudio se
prolongue aproximadamente 25 meses.