Año V, N° 100, Noviembre 2004
Además, también se han diseñado agentes inhibidores
enzimáticos selectivos que resultan tóxicos para la célula tumoral, sin afectar
a las célula normales.
La colinocinasa o colina es una enzima de especial relevancia en el metabolismo
lipídico. Al ser una proteína tan destacada en el mecanismo de regulación de la
proliferación, muchos oncogenes modifican esta enzima de manera que hace que
esté permanentemente activa, lo que suministra lípidos necesarios para la
división celular.
"Se trata de una nueva blanco terapéutica real en cáncer, para la que además se
dispone de agentes inhibidores que han demostrado su mecanismo de acción, tanto
in vitro como en ratones. El paso más complicado, el clínico, espera darse en
los próximos años", ha indicado a DM Juan Carlos Lacal, profesor de
investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, del
CSIC.
Sobre la acción y el desarrollo de esta nueva blanco molecular han publicado
resultados en el último número de la revista Cancer Research.
Acción selectiva
Según Lacal, el mecanismo de transformación está asociado a un aumento de su
actividad. El equipo del investigador ha diseñado un mecanismo de interferencia
selectiva con esta enzima, cristalizado en inhibidores concretos que consiguen
manifestar actividad antitumoral y controlar la proliferación de las células
tumorales.
En este trabajo, en el que también han participado Ana Ramírez de Molina y David
Gallego, entre otros, se ha demostrado que la colinocinasa adquiere un papel
destacado en cáncer de mama, ya que regula la proliferación de células normales
y tumorales, teniendo en cuenta que la tumoral es muy dependiente de la enzima.
"Con la inhibición selectiva de esta enzima se consigue una elevada toxicidad
para las células tumorales, mientras que el efecto tóxico no es relevante para
las normales".
Tumorogénesis humana
Esta nueva blanco terapéutica se encuentra sobreexpresada, al menos, en los
cánceres humanos más frecuentes: mama, pulmón, colorrectal y próstata. Hasta un
60 por ciento de tumores de pulmón y colorrectales sobreexpresan la enzima.
En colon y mama se encuentra en un 50 y un 40 por ciento, respectivamente. "Son
cifras espectaculares para los niveles de identificación de un nuevo y potencial
marcador tumoral en cáncer. En estos momentos intentamos demostrar
fehacientemente este hecho, aunque las cifras acompañan, ya que un significativo
número de tumores humanos expresan niveles elevados de colinocinasa".
Una parte importante derivada de la identificación de este blanco molecular,
hecho que también recoge Cancer Research, se ha traducido en el desarrollo de
inhibidores específicos contra esta enzima, trabajo que se ha llevado a cabo en
colaboración con otros grupos españoles de química médica, que han demostrado
actividad antitumoral.
"Cuando estos agentes se inyectan en tumores de mama de ratones se obtiene un
efecto de más del 80 por ciento de inhibición del desarrollo tumoral, fenómeno
que también se ha observado en cáncer de colon".
Los tumores de mama estudiados eran de carácter esporádico, no hereditarios, y
los resultados preliminares han indicado que a mayor grado de malignidad tumoral
mayor expresión de la enzima. Asimismo, el proyecto también intenta cubrir
aspectos relacionados con la utilidad de los inhibidores en distintos estadios
de la enfermedad.
Las patentes conseguidas por la identificación de la enzima colinocinasa han
dado lugar a la creación de Oncopharma.
Esta spin-off del CSIC, basada en las investigaciones del equipo de Lacal, está
desarrollando varias moléculas dirigidas a inhibir esta enzima sobreexpresada en
casi la mitad de los tumores humanos más comunes. El objetivo es que estos
agentes puedan emplearse en la clínica lo más pronto posible, ha afirmado Lacal.
Zancadilla metabólica
La célula normal tiene los circuitos de regulación intactos. Cuando detecta una
modificación relevante y carece de lípidos para proliferar, envía una orden de
parada. Sin embargo, la tumoral está especializada; así, no es capaz de percibir
el bloqueo de los agentes inhibidores sobre la vía de síntesis de fosfatilcolina
e intenta generar lípido a partir de otra vía que supone su gran error y el
comienzo de su destrucción.
"Los intentos de producción de fosfatilcolina alternativa implican la
regeneración de una serie de sustancias tóxicas. Este proceso, inducido por un
agente químico, supone una zancadilla metabólica para la célula tumoral que
parece independiente de la capacidad metastásica y del grado de malignidad".
Fuente: Diario Médico
Año V, N° 100, Noviembre 2004