Año VII, N° 120, Julio 2006
Parte 1
El subcomité de la Academia Estadounidense de Neurología generó parámetros
prácticos para procedimientos diagnósticos y tratamiento de diversos trastornos
neurológicos. En esta oportunidad se resume la información disponible sobre la
eficacia y tolerancia de 7 nuevas drogas antiepilépticas para epilepsia
refractaria. Estos agentes fueron aprobados por la Food and Drug Administration
(FDA) en los últimos 10 años.
Antecedentes y justificación
Se considera que alrededor de 2 millones de personas en los Estados Unidos
tienen epilepsia. Si bien el 70% al 80% se trata sin problemas con alguna de las
más de 20 drogas antiepilépticas (DAE) tradicionales, en el 20% al 30% de los
casos, la patología es refractaria o se producen efectos adversos inaceptables.
A continuación se comentan los efectos de 7 nuevas drogas, en orden cronológico,
según su aprobación por la FDA. Se analizaron 353 artículos con gabapentina,
lamotrigina, topiramato, tiagabina, oxcarbazepina, zonisamida y levetiracetam.
Eficacia de las nuevas DAE como terapia adyuvante en epilepsia parcial en
adultos
Gabapentina: se identificaron 4 estudios que evaluaron dosis de 600 mg a
1.800 mg por día. En tres de ellos, la dosis más alta se asoció con un índice de
respuesta del 8,4% al 26,4%. Sólo el cuarto trabajo comunicó un índice de
respuesta del 56% con dosis de 1.200 mg por día. El índice de interrupción por
efectos adversos osciló entre 3% y 11,5% y las manifestaciones secundarias más
comunes incluyeron somnolencia, fatiga y mareos.
Lamotrigina: Se evaluó en tres trabajos. En uno de ellos se comparó
placebo y dos dosis de la droga: 300 mg y 500 mg por día; los índices de
respuesta fueron del 18%, 20% y 34%, respectivamente con una reducción promedio
de las convulsiones del 8%, 20% y 36% en igual orden. El 1,4%, 4,2% y 14% de los
pacientes interrumpió la investigación por manifestaciones secundarias. Los
otros dos estudios compararon placebo y 300 mg o 400 mg de lamotrigina. El
índice de respuesta del 50% estuvo entre 20% y 22% (en comparación con 0% en el
grupo placebo) y la frecuencia de interrupción por efectos secundarios fue del
1% en el grupo control respecto del 5% entre los enfermos asignados a
lamotrigina. Las manifestaciones adversas más frecuentes incluyeron ataxia,
mareos, diplopía, somnolencia y cefalea. En uno de los trabajos, los efectos no
deseados fueron más comunes en los pacientes tratados con carbamazepina. Se
observó erupción cutánea en el 6% al 10% de los sujetos con placebo y en el 10%
al 17% de los tratados con lamotrigina.
Topiramato: Ocho estudios evaluaron la eficacia y seguridad de este
fármaco en dosis de 200 mg a 800 mg por día. El índice de respuesta del 50% fue
del 27% con dosis de 200 mg por día al 50,6% con dosis promedio de 450 mg por
día. Un estudio que comparó placebo y 200 mg, 400 mg y 600 mg diarios de
topiramato mostró diferencias sustanciales en el índice de respuesta con 200 mg
diarios (27%) y 400 mg por día (49%); sin embargo, la respuesta observada en
este último caso fue similar a la obtenida con 600 mg por día (48%). El segundo
artículo confirmó estos hallazgos: el índice de respuesta no fue
significativamente distinto según se administraran 600 mg, 800 mg o 1.000 mg por
día.
El aumento paulatino de la dosis parece asociarse con menos efectos adversos. La
interrupción prematura por efectos secundarios osciló entre el 8% y el 26% en
los grupos activos en comparación con 0% y 7% en el grupo placebo. Los
trastornos secundarios más frecuentes incluyeron somnolencia, fatiga, náuseas y
pérdida de peso. También se observaron parestesias, retardo psicomotor,
confusión, mareos y cefalea.
Tiagabina: dos estudios evaluaron la utilidad de 16 mg a 56 mg por día de
esta droga. El índice de respuesta del 50% osciló entre 20% y 36%. El 8% al 20%
de los enfermos abandonó los estudios por manifestaciones secundarias, entre
ellas, mareos, temblor, pensamiento anormal, nerviosismo y dolor abdominal.
Oxcarbazepina: un amplio trabajo estudió la eficacia de 600 mg, 1.200 mg
y 2.400 mg por día de la droga con placebo en 694 pacientes de 15 a 65 años. El
índice de respuesta del 50% fue del 26,8%, 41,2% y 50% en los enfermos tratados
con el fármaco. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, mareos,
cefaleas, ataxia, náuseas y vómitos.
Zonisamida: Dos estudios compararon la eficacia de 20 mg/kg y otro
trabajo evaluó tres dosis diferentes de zonisamida: 100mg , 200 mg y 400 mg por
día. En el primer estudio, el índice de respuesta del 50% fue del 30% en
comparación con 9,4% en el grupo placebo. En la segunda investigación, los
índices de respuesta oscilaron entre el 25% y el 43%. Los efectos adversos más
comunes consistieron en fatiga, mareos, somnolencia, anorexia y pensamiento
anormal.
Levetiracetam: Tres estudios compararon la utilidad de esta droga en
combinación con otros fármacos. La dosis osciló entre 1.000 mg y 3.000 mg por
día que se asociaron con índices de respuesta del 31 al 39,8%, en comparación
con el 10% al 17% en el grupo placebo. Las manifestaciones adversas más comunes
incluyeron mareos, somnolencia, astenia, cefalea e infección.
Conclusiones: En pacientes con epilepsia refractaria todas las drogas
evaluadas fueron eficaces cuando se agregaron al tratamiento estándar. No fue
posible comparar la evolución por diferencias en las poblaciones y porque
algunas drogas no se utilizaron en las dosis máximas. Otras en cambio, se
indicaron en dosis por encima de las sugeridas a juzgar por los índices elevados
de abandono del tratamiento. En prácticamente todos los casos, la eficacia al
igual que la frecuencia de manifestaciones secundarias se incrementó en relación
directa con la dosis, por lo que se recomienda el aumento gradual de ésta. En
conjunto, los trabajos sugieren que es apropiado agregar cualquiera de estas
drogas en pacientes con epilepsia refractaria.
Parte 2
Utilidad de las nuevas drogas antiepilépticas (DAE) como terapia única en
pacientes con epilepsia parcial refractaria
En términos generales, los estudios efectuados con nuevas DAE en este contexto
son difíciles de interpretar ya que estuvieron diseñados para cumplir con los
requisitos de la FDA (demostrar superioridad sobre placebo o pseudoplacebo).
Además, las dosis que se utilizaron habitualmente fueron más altas que las que
se emplean en la práctica ya que uno de los principales objetivos es que la
mayor cantidad de pacientes permanezca en el estudio, de manera tal que los
resultados sean significativos. El propósito, en la mayoría de las
investigaciones de este tipo, fue determinar si los pacientes mejoraban con el
pasaje a monoterapia con alguna de las nuevas DAE; alternativamente se establece
si hay agravamiento.
En resumen, los estudios parecen indicar que:
lamotrigina en dosis de 500 mg por día es superior a 1.000 mg diarios de
valproato (utilizado como pseudoplacebo). Por lo tanto se la puede considerar
eficaz como agente único en el tratamiento de la epilepsia refractaria.
Oxcarbazepina en dosis de 2.400 mg diarios es superior a 300 mg por día en estos
enfermos.
Topiramato en dosis de 1.000 mg por día es más eficaz que 100 mg diarios.
En cambio, la información no es suficiente para establecer conclusiones
definitivas en relación con levetiracetam, tiagabina o zonisamida. En
conclusión, oxcarbazepina y topiramato son nuevas DAE que pueden utilizarse como
monoterapia en pacientes con epilepsia parcial refractaria al tratamiento
convencional. Lamotrigina también es eficaz en estos enfermos.
Epilepsia generalizada
Puede ser sintomática o idiopática; se considera que esta última tiene una base
genética. Las convulsiones son de tipo mioclónico, tónico-clónicas generalizadas
y ausencia (petit mal). También se han identificado algunos síndromes
específicos. La epilepsia idiopática suele tratarse sin dificultades pero la
respuesta al tratamiento depende mucho de la droga que se utilice. En cambio, la
epilepsia sintomática por lo general es una patología grave de difícil control;
habitualmente se asocia con trastornos del desarrollo. Uno de los síndromes más
característicos es el de Lennox-Gastaut.
Epilepsia generalizada idiopática en adultos
La epilepsia generalizada idiopática es un trastorno infrecuente; topiramato en
dosis de 6 mg/kg/día es eficaz. En cambio, gabapentina en dosis de hasta 1.200
mg diarios no parece ser útil. En relación con los otros fármacos todavía no hay
estudios suficientes para tener conclusiones definitivas.
Epilepsia refractaria en niños
Nuevas DAE como terapia adyuvante
Gabapentina en dosis de 23 a 35 mg/kg/día fue superior al placebo; lamotrigina
en dosis de 1 a 3 mg/kg (en combinación con ácido valproico) o de 1 a 5 mg/kg en
tratamientos combinados con fenitoína, carbamazepina y fenobarbital se asoció
con un índice de respuesta del 45%, en comparación con 25% en el grupo placebo.
Topiramato, en dosis de 125 a 400 mg; oxcarbazepina en dosis de 30 a 46 mg/kg/día
y levetiracetam en dosis de 40 mg/kg también fueron más eficaces que placebo.
Nuevas DAE como monoterapia
Hace varios años atrás se estableció que las convulsiones parciales en niños
tienen una fisiopatología semejante a las de adultos y que por lo tanto son
pasibles de tratamiento con los mismos agentes. Hasta la fecha, cada uno de los
fármacos estudiados como terapia adyuvante en niños de más de 2 años demostró la
misma utilidad que cuando se lo evaluó en adultos. No obstante, los estudios en
la población pediátrica son extremadamente necesarios para determinar la
eficacia de estas drogas en patologías puntuales, para establecer su utilidad y
seguridad en niños de menos de 2 años y para caracterizar la farmacocinética. La
información en conjunto sugiere que gabapentina, en dosis de 23 a 35 mg/kg/día;
lamotrigina en dosis de 1 a 5 mg/kg/día o de 1 a 3 mg/kg/día cuando también se
administra valproato; oxcarbazepina en dosis de 30 a 46 mg/kg/día y topiramato,
125 a 400 mg diarios son drogas eficaces para reducir la frecuencia de
convulsiones. Todavía la evidencia no es suficiente en relación con
levetiracetam, tiagabina y zonisamida.
Síndrome de Lennox-Gastaut
Los pacientes con este síndrome son difíciles de tratar y son susceptibles a
exacerbaciones inducidas por DAE. Topiramato y lamotrigina serían
particularmente útiles.
Conclusiones sobre tratamiento con nuevas DAE en epilepsia generalizada
secundaria
Lamotrigina y ácido valproico en dosis de 50 a 400 mg por día reducen el índice
de convulsiones asociado con el síndrome de Lennox-Gastaut. Topiramato, en dosis
de 6 mg/kg/día también es útil. Por el momento no hay indicios de que
gabapentina, tiagabina, oxcarbazepina, levetiracetam o zonisamida sean eficaces.
Efectos teratogénicos de las nuevas DAE
La FDA ubica a las DAE como clase D y C. Esta última incluye medicamentos con
teratogenicidad demostrada en animales pero con riesgo desconocido en humanos.
Las nuevas DAE pertenecen a la clase C mientras que fenitoína, carbamazepina y
ácido valproico se consideran categoría D (con demostrado efecto teratogénico en
animales y en el hombre). Sin embargo, las recomendaciones para cualquiera de
estos fármacos son las mismas: cuando se selecciona una DAE durante la gestación
siempre debe considerarse la relación entre riesgo y beneficio.