Año VII, N° 116, Marzo 2006
Dunn N, Holmes C y
Mullee M
Alzheimer Dis Assoc Disord 19(1): 20-22, 2005
Introducción
Si bien la patogenia exacta de la enfermedad de Alzheimer, un trastorno
neurodegenerativo primario, no se conoce por completo, por lo general se acepta
que la acumulación de beta amiloide es un desencadenante principal en la
formación de redes de neurofibrillas, que a su vez se acompañan de
hiperfosforilación. Posteriormente hay degeneración y muerte de las neuronas
afectadas. El litio es una droga que podría interferir con este mecanismo
patológico básico. Es un fármaco habitualmente empleado en trastornos afectivos,
en la depresión unipolar y en el trastorno bipolar. Se considera que actúa
mediante la estimulación de la producción de la proteína neuroprotectora bcl-2 y
por la inhibición de la glucógeno sintetasa cinasa 3 beta (GSK-3b). De hecho,
varios grupos mostraron que la inhibición de la GSK-3b bloquea la formación de
péptidos de beta amiloide y la hiperfosforilación de proteínas tau, al menos en
modelos animales. Sin embargo, hasta la fecha no existen estudios en el hombre
en relación con el efecto del litio sobre el riesgo de demencia. En este estudio
retrospectivo, el doctor Dunn y colaboradores de la Universidad de Southampton
evalúan la hipótesis de que los pacientes con antecedente de tratamiento con
litio tendrían menor riesgo de presentar demencia.
Métodos
Se efectuó un estudio de casos y controles a partir de la base de datos del
General Practice Research Database (GPRD) que recoge información de alrededor de
3 millones de enfermos de más de 60 años en aproximadamente 300 centros del
Reino Unido desde 1987. Se identificaron todos los casos con diagnóstico de
demencia con datos completos durante al menos 4 años previos; se incluyeron
pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y demencia de causa
incierta. En cambio se excluyeron sujetos con enfermedad de Parkinson. Para cada
caso se seleccionó un control. Se tuvo en cuenta si los participantes habían
sido o no tratados previamente con litio; en caso afirmativo, la terapia se
clasificó según su duración: menos de 5,5 años o más de 5,5 años.
Resultados
Los casos tuvieron más edad que los controles, más frecuentemente fueron de sexo
femenino, fumadores y diabéticos. El número de casos con exposición al litio fue
de 47 mientras que este fenómeno se observó en 40 controles. El índice de riesgo
relativo (odds ratio [OR]) para exposición a litio fue de 1,2 y aumentó a 1,8
cuando se efectuó el ajuste por edad. Los especialistas encontraron que la edad
fue el único elemento que estableció una diferencia en el OR.
Cuando se analizó la duración de la exposición al litio, el OR ajustado por edad
fue de 2,3 en los pacientes expuestos menos de 5,5 años y de 1,4 en los enfermos
tratados durante más tiempo. El análisis de validación en 150 casos y 50
controles no reveló ningún diagnóstico incorrecto (en todos los casos se
confirmó demencia y en ningún control se efectuó este diagnóstico).
Discusión
El estudio indica que el litio no parece conferir un efecto neurológico
protector contra la aparición de las formas comunes de demencia. Si bien el
90,7% de los casos se catalogó globalmente como “demencia” es razonable asumir
que alrededor del 70% presentaba enfermedad de Alzheimer. Más aún, al observar
los OR, los valores sugieren que la terapia con litio se asociaría con un cierto
incremento del riesgo de demencia. Sin embargo, es posible que dicho fenómeno
obedezca a factores que no están estrictamente relacionados con la medicación.
De hecho, los enfermos que reciben litio están en control médico permanente y
esto permite la detección precoz de cualquier manifestación anormal. Además, la
terapia con litio podría ser un marcador de depresión, UN posible factor de
riesgo. De hecho, se sabe que el trastorno depresivo es una causa conocida
predisponente de demencia reversible. No obstante, esta situación es claramente
distinta a la de los pacientes incluidos en la investigación actual. En tercer
lugar, existe la posibilidad de cierta causalidad: se sabe que la demencia se
asocia con depresión aunque no así con trastorno bipolar y el litio se utiliza
en el tratamiento de la depresión.
El número pequeño de la muestra es una limitación importante en el trabajo
actual, agregan los expertos; aún así todo indicaría que no existe un efecto
protector en asociación con el tratamiento con litio. Por último, cabe
considerar que se trabajó con información proveniente de las prescripciones
efectuadas por el profesional pero se desconoce la adhesión real de los enfermos
a la terapia. A pesar de estos detalles, el estudio es de máxima importancia
clínica ya que es el primero en evaluar los efectos del litio en pacientes que
presentan demencia. En conjunto, los resultados sugieren que el litio se
asociaría con incremento leve del riesgo de demencia (OR ajustado de 1,8); por
su parte se registró una tendencia a mayor probabilidad en relación con el
incremento de las prescripciones del fármaco.