Nuevos tratamientos para la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
Existe una importante necesidad de desarrollar nuevos tratamientos que controlen
los procesos inflamatorios y destructivos de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC). Si bien la enfermedad suele tratarse con las drogas
desarrolladas para el asma, esto con frecuencia no es apropiado porque los
procesos inflamatorios de ambas entidades son marcadamente diferentes. El
tratamiento racional depende del conocimiento de los procesos subyacentes de la
enfermedad, y recientemente se han logrado progresos en la comprensión de sus
mecanismos celulares y moleculares. La EPOC involucra una inflamación crónica de
las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar, con la presencia de
neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (CD8+) citotóxicos. Esta inflamación
lleva a la fibrosis con estenosis de las pequeñas vías aéreas (bronquitis
crónica obstructiva) y destrucción del parénquima pulmonar por la acción de
varias proteasas (enfisema).
Barnes , PJ.
Thorax. 2003 Sep;58(9):803-8.
La principal causa de la EPOC es el tabaquismo, y el abandono del hábito es la
única intervención terapéutica conocida que reduce su avance. Para lograrlo se
realizan técnicas conductistas y tratamientos con parches de nicotina, pero la
tasa global de abandono es baja (5% al 15%); el antidepresivo bupropión parece
ser más efectivo comparado con los parches de nicotina y el placebo.
Entre los nuevos broncodilatadores el bromuro de tiotropio es un anticolinérgico
de acción prolongada que con una inhalación diaria es más efectivo en pacientes
con EPOC que el ipratropio en cuatro dosis diarias; además, con su uso se ha
comprobado una disminución de las exacerbaciones, por lo que se estima que será
el broncodilatador de elección en estos enfermos.
La EPOC se caracteriza por inflamación neutrofílica, por lo que se han
investigado los mediadores inflamatorios que aumentan el estrés oxidativo. Los
inhibidores del leucotrieno B4, como el LY29311, inhiben la actividad
quimiotáctica de los neutrófilos en el esputo de los pacientes con EPOC, lo que
indicaría su potencial valor clínico. Se están desarrollando antagonistas
selectivos de los receptores LTB4, aunque existen problemas en esta clase de
fármacos por la presencia de efectos adversos.
El bloqueo de anticuerpos de interleuquina 8 (IL-8) y otras quimoquinas
relacionadas inhiben ciertos tipos de inflamación neutrofílica en animales de
experimentación. Está en estudios clínicos un anticuerpo monoclonal humano para
IL-8. También están en desarrollo inhibidores de CXCR2, que es un receptor de
alta afinidad de la familia de las interleuquinas.
La grave emaciación que se observa en algunos pacientes con EPOC podría estar
causada por apoptosis del músculo esquelético, que es el resultado del aumento
de los niveles circulantes del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El
anticuerpo infliximab y los receptores TNF solubles (etanecerpt), que son
eficaces en otras enfermedades crónicas como la artritis reumatoidea y la
enfermedad inflamatoria intestinal, podrían ser también eficaces en la EPOC,
pero existen problemas en la administración a largo plazo. Otras opciones en la
investigación terapéutica son la inhibición de la enzima convertidora de TNFa o
algunos antiinflamatorios como los inhibidores de la fosfodiesterasa, que
también inhiben la expresión de TNFa. Se ha sugerido el uso de N-acetilcisteína,
que tiene efectos antioxidantes y permitiría reducciones pequeñas pero
significativas en las exacerbaciones; se está en busca de antioxidantes más
eficaces y estables. También están en estudio inhibidores selectivos de la
sintasa del óxido nítrico inducible (iNOS).
Los corticosteroides inhalatorios no detienen el avance de la EPOC y no inhiben
la inflamación neutrofílica, por lo que se sugiere la necesidad de desarrollar
nuevos antiinflamatorios no esteroides. Los inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa-4 (PDE4), como cilomilast y roflumilast son activos en modelos
animales de inflamación neutrofílica; el primero está actualmente en estudios
clínicos. Estos fármacos están limitados por los efectos adversos, especialmente
náuseas y otros síntomas gastrointestinales. Otros estudios apuntan a los
inhibidores de NF-_B, que regulan la expresión de IL-8 y otras quimoquinas, TNFa
y metaloproteinasas de matriz. A este grupo pertenecería el hipoestoxide, un
diterpenoide no mutagénico, usado como antiinflamatorio.
La IL-10 tiene un amplio espectro antiinflamatorio, e inhibe la secreción de
TNFa e IL-8 de los macrófagos; podría tener potencial terapéutico en la EPOC,
especialmente si se pueden desarrollar activadores selectivos de los receptores
de IL-10. Otros compuestos en estudio son los inhibidores de la p38 MAP cinasa y
los inhibidores de la fosfoinosítido-3 cinasa (PI-3K).
Se postula que la inhibición de enzimas proteolíticas o el aumento de
antiproteasas endógenas podría prevenir la progresión de la obstrucción de las
vías aéreas en la EPOC. Las antiproteasas endógenas, en forma recombinante o a
través de un vector viral, no tendrían una adecuada relación de costo-eficacia,
pero parece más prometedor el desarrollo de moléculas inhibidoras de proteinasas,
como ONO-5046 y FR901277, actualmente en estudio.
Se ha comprobado que el ácido retinoico incrementa el número de alvéolos en
ratas en desarrollo; si bien se desconoce el mecanismo y si puede extrapolarse a
humanos, se ha iniciado un pequeño ensayo en pacientes con enfisema que no
habían respondido a tratamientos convencionales.
Entre las futuras líneas de investigación se señala la necesidad del abandono
del hábito de fumar, aunque ciertos procesos inflamatorios podrían continuar a
pesar de la interrupción del cigarrillo. Es importante hallar los factores
genéticos que determinan que sólo el 10% al 20% de los fumadores desarrollan
EPOC, porque así podrían identificarse nuevos objetivos terapéuticos. Se destaca
la dificultad de demostrar la eficacia de cualquier droga sobre la declinación
de la función pulmonar, porque se necesitan grandes estudios de dos años de
duración como mínimo; sería importante desarrollar marcadores sustitutos que
puedan predecir la utilidad clínica de estas drogas. También se destaca la
importancia de desarrollar técnicas que permitan delimitar con más precisión el
enfisema de la obstrucción de las pequeñas vías aéreas, porque algunas drogas
serían más efectivas en uno de estos dos procesos.