Año VIII, N° 128, Marzo 2007
Introducción
El virus de la hepatitis C afecta a más de 4 millones de personas en los Estados
Unidos. Además del daño hepático clásico, la infección crónica se asocia con
múltiples manifestaciones extrahepáticas, entre ellas pulmonares.
El virus de la hepatitis C (HCV) es la principal causa de cirrosis hepática y de
carcinoma hepatocelular en todo el mundo. Se caracteriza por su capacidad de
evadir al sistema inmunológico, lo cual le permite persistir crónicamente en la
mayoría de los huéspedes infectados. En los últimos años, también se reconoció
que la infección crónica por HCV puede ocasionar daño en pulmón, directa o
indirectamente.
Efectos del HCV en pulmón
Efectos directos: Incluyen agravamiento de la función respiratoria
en algunos pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC);
neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar.
EPOC: La EPOC y el asma son enfermedades inflamatorias crónicas de
la vía aérea y del parénquima pulmonar, con distinto patrón de obstrucción al
flujo de aire en términos de reversibilidad espontánea o en respuesta al
tratamiento. Varios estudios sugirieron la importancia de algunas infecciones
virales latentes, por ejemplo por adenovirus y por virus de la inmunodeficiencia
humana, en la etiología o progresión de la EPOC. Con estos antecedentes, algunos
grupos postularon que la infección crónica por HCV también podría actuar como un
desencadenante de inflamación del parénquima pulmonar. El único estudio
prospectivo al respecto se realizó en Japón. Abarcó pacientes con EPOC, 30 HCV
positivos y 29 sujetos no infectados, clasificados según el hábito de fumar.
Todos los participantes fueron sometidos a espirometría y a estudio de capacidad
de difusión de monóxido de carbono (DLCO) cada 4 meses, durante 5 años. La
investigación demostró que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo
(VEF1) y la DLCO en fumadores actuales y exfumadores se comprometieron más en
pacientes infectados. Por su parte, los enfermos con buena respuesta al
tratamiento con interferón (IFN) mostraron un deterioro respiratorio más lento
del VEF1 respecto de los que no respondieron. La enfermedad de la vía aérea podría estar relacionada con la
inflamación subyacente y muy probablemente con la participación de ciertos
subtipos de linfocitos T.
Asma: Varios estudios también revelaron declinación acelerada de
la función pulmonar en pacientes asmáticos con infección crónica por HCV, en
asociación con menor respuesta a agonistas _ 2 adrenérgicos y corticoides y
mejor reacción a agentes anticolinérgicos. En un estudio se constató declinación
de la función pulmonar en el transcurso del tiempo en pacientes infectados, un
efecto que fue reversible con el control exitoso de la replicación del virus
mediante el tratamiento con interferón.
Otra investigación también demostró que la reversibilidad al salbutamol era
sustancialmente más baja en el grupo de pacientes sin respuesta favorable a IFN;
en cambio, la respuesta a agentes anticolinérgicos –bromuro de oxitropio- mejora
paulatinamente. En conjunto, los resultados de diversos estudios sugieren que la
infección crónica por HCV podría inducir linfocitos CD8+ que ocasionan asma con
una inflamación similar a la que se observa en sujetos con EPOC; este cambio
explicaría la mayor respuesta a anticolinérgicos. En otras palabras, el virus
podría modular la reacción de la vía aérea a la acetilcolina.
Mecanismos que regulan la afectación de la función pulmonar en la infección
por HCV
Numerosos trabajos establecen sin duda una asociación entre la infección crónica
por HCV y las enfermedades obstructivas crónicas; sin embargo, los mecanismos
subyacentes no se conocen con precisión.
No obstante, algunos de los posibles factores que podrían intervenir. Los
estudios realizados en lavado broncoalveolar (LBA) mostraron resultados
heterogéneos: algunos revelaron incremento sustancial de neutrófilos; otros de
linfocitos y neutrófilos y otros de linfocitos y eosinófilos.
Una célula a la cual se le presta particular atención es el linfocito CD8+.
Durante las infecciones virales, los linfocitos CD8+ citotóxicos activan una
cascada de inflamación y liberación de mediadores. Además, estas células
tendrían un papel fundamental en la inflamación de la vía aérea presente en EPOC
y en pacientes con asma grave o persistente. Asimismo, los linfocitos T CD8+
alteran la modulación de los receptores muscarínicos M2, cuya función esencial
es la de inhibir la liberación de acetilcolina. Estas células expresan IFN-_ que
reduce la expresión de receptores M2 en neuronas parasimpáticas de la vía aérea
con lo cual se exacerba la hiperreactividad bronquial. Otros candidatos
interesantes son ciertas interleuquinas (IL), por ejemplo IL-1b; IL-6, IL-8 y
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_). Los pacientes con asma persistente y
EPOC tienen reclutamiento pulmonar de neutrófilos y aumento de los niveles de
IL-8 –una citoquina interviene en el reclutamiento celular y promueve
inflamación pulmonar–. Además, se ha visto que es capaz de inducir directamente
broncoconstricción y puede contribuir con enfermedad reactiva de la vía aérea.
Infección por HCV y enfermedad pulmonar intersticial
Debido a que el HCV induce inflamación y fibrosis del hígado es razonable pensar
que puede ocasionar el mismo daño en otros tejidos. El primer indicio a favor de
esta teoría fue la demostración de una mayor prevalencia de anticuerpos contra
el HCV en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, respecto de controles
normales, comparables en edad. Posteriormente varias publicaciones de casos y
controles apuntaron a una asociación entre la infección crónica por HCV y la
enfermedad pulmonar intersticial. Asimismo, se ha visto que los enfermos
infectados presentan sustancialmente mayor compromiso intersticial en la
tomografía computada de alta resolución; el daño, sin embargo, no se
correlaciona con la magnitud de la lesión hepática. En resumen, son varias las
líneas de investigación que avalan el papel patogénico de la infección crónica
por HCV en enfermedad pulmonar intersticial. Sin embargo, los estudios
incluyeron pocos enfermos y por ahora la asociación sigue en discusión.
Efectos secundarios del virus C de hepatitis (HCV) sobre el pulmón
Incluyen las complicaciones asociadas con cirrosis: hipertensión portopulmonar (PPHTN)
y síndrome hepatopulmonar (HPS), crioglobulinemia, síndrome símil Sicca,
linfomas malignos, enfermedad tiroidea autoinmune, polimiositis y vasculitis
urticariana hipocomplementémica.
Efectos pulmonares asociados con la cirrosis
Los daños pulmonares, en este caso, obedecen a la cirrosis hepática y a la
hipertensión o a trastornos autoinmunes. Es bien sabido que la enfermedad
hepática crónica de cualquier etiología puede inducir compromiso pulmonar por
alteraciones en el metabolismo hepático de mediadores inflamatorios o por
cambios circulatorios relacionados con la hipertensión pulmonar. La hipoxemia
leve es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad hepática crónica
(alrededor de un tercio de los enfermos). Los pacientes pueden presentar derrame
pleural, ascitis y edema de pulmón. Se considera que el 10% de los sujetos con
hepatopatía crónica presenta derrame pleural unilateral o de ambos pulmones
(hidrotórax hepático).
Asimismo, existen dos entidades distintivas en pacientes con enfermedad hepática
crónica que se manifiestan como una vasculopatía pulmonar: el HPS que es
consecuencia de vasodilatación extrema y la PPHTN que obedece a
vasoconstricción. En el HPS hay vasodilatación intrapulmonar con hipoxemia y
enfermedad hepática crónica. La PPHTN se define por una presión en arteria
pulmonar de más de 25 mm Hg con presión normal de enclavamiento capilar, en el
contexto de hipertensión portal. Ambos síndromes son situaciones de vasculopatía
extrema pero pueden presentarse en el mismo enfermo.
HPS: la prevalencia es muy variable, según los datos disponibles
en la literatura pero se estima entre un 10% y un 15%. El compromiso de la
oxigenación puede ser subclínico y es común que predominen los síntomas
hepáticos y no los respiratorios. No obstante, un subgrupo presenta
manifestaciones respiratorias típicas, entre ellas, disnea de ejercicio y
platipnea, cianosis, dedos en palillos de tambor e hipoxemia. Las dilataciones
vasculares intrapulmonares capilares o precapilares representan la principal
causa de la hipoxemia; también pueden presentarse grandes comunicaciones
arteriovenosas. La alteración que sigue es el compromiso de la
ventilación/perfusión. La causa exacta de las dilataciones vasculares pulmonares
se conoce poco. El diagnóstico se establece por ecocardiografía y por
centellografía; la angiografía pulmonar debería reservarse para enfermos con
hipoxia grave y respuesta desfavorable a la inspiración de oxígeno al 100%. En
estos casos, la terapia local destinada a obliterar los puentes arteriovenosos
puede ser una opción útil.
PPHTN: Se caracteriza por elevación de la presión arterial
pulmonar (por encima de 25 mm Hg), aumento de la resistencia vascular pulmonar,
presión normal de enclavamiento (menos de 15 mm Hg) e hipertensión portal
subyacente (más de 10 mm Hg). Se estima que la prevalencia de PPHTN, en
pacientes con enfermedad hepática crónica, es del 1% al 5%. Asimismo, entre un
12% y un 20% de los sujetos sometidos a trasplante hepático ortotópico y de los
enfermos con cirrosis descompensada puede presentar el síndrome. En la mayoría
de los enfermos con PPHTN, la hipertensión portal precede a la hipertensión
pulmonar en 4 a 7 años. La patogenia de la entidad no se conoce con precisión:
los cambios patológicos incluyen vasoconstricción pulmonar, remodelamiento de la
pared de arterias pulmonares y microtrombos in situ con lesiones tromboembólicas.
Los enfermos refieren disnea de ejercicio, dolor precordial, ortopnea, fatiga,
palpitaciones y hemoptisis; no obstante un amplio porcentaje puede ser
asintomático. La ecocardiografía es un procedimiento no invasivo de mucha
utilidad diagnóstica; el Doppler puede estimar indirectamente la presión en
arteria pulmonar. Sin embargo, el diagnóstico final suele establecerse con el
cateterismo. La terapia vasodilatadora (prostaciclinas o análogos de
prostaciclinas) mejora la sobrevida en un subgrupo de enfermos. Otras
alternativas farmacológicas incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa; óxido
nítrico inhalado, nitratos y beta bloqueantes. A diferencia de lo que ocurre en
el HPS, el papel del trasplante hepático en pacientes con PPHTN es incierto.
Crioglobulinemia mixta esencial
Es una vasculitis caracterizada por el depósito de complejos inmunes en vasos de
pequeño y mediano calibre. Los pacientes presentan púrpura, artralgias y
debilidad. Las crioglobulinas son complejos inmunes que tienden a precipitar a
baja temperatura. Desde hace tiempo se reconoce la asociación entre la infección
por HCV y la crioglobulinemia mixta esencial que puede aparecer como una
vasculitis sistémica con compromiso de diversos órganos, principalmente renal y
neurológico. El daño pulmonar por lo general es leve y lentamente progresivo.
Algunos trabajos revelaron una posible alveolitis subclínica por linfocitos T.
Ciertos enfermos pueden presentar formas graves, hemorragia alveolar difusa y
bronquiolitis obliterante o neumonía. El tratamiento con interferón es la opción
preferida para pacientes con crioglobulinemia mixta esencial y manifestaciones
pulmonares asociadas. También pueden utilizarse esteroides y medicaciones
citotóxicas.
Otras complicaciones
El síndrome símil Sicca, los linfomas malignos, la enfermedad tiroidea
autoinmunológica y la vasculitis hipocomplementémica son algunos de los otros
trastornos que pueden dañar indirectamente al pulmón en pacientes con infección
por HCV. La terapia debe ser específica para cada enfermedad.
Complicaciones asociadas con el tratamiento con IFN
Incluyen neumonitis intersticial, bronquiolitis obliterante, distrés
respiratorio, hipertensión pulmonar, exacerbación asmática y enfermedad símil
sarcoidosis.
Conclusiones
Cada vez es mayor la información que sugiere que el virus puede afectar directa
o indirectamente al pulmón. Los estudios futuros deberán evaluar el papel de la
inflamación en estas lesiones y la participación de distintos factores virales y
del huésped que puedan ser de ayuda para predecir la progresión de la enfermedad
respiratoria. Por su parte, los estudios moleculares permitirán determinar el
papel de la activación de linfocitos T, de la apoptosis y de las respuestas de
citoquinas y quimioquinas a los productos del virus.