Hiperhomocisteinemia y el incremento del riesgo al tromboembolismo venoso: más evidencia de un estudio caso-control

Autores: Langman LJ, Ray JG, Evrovski J, Yeo E, Cole DE.

Arch Intern Med. 2000 Apr 10;160(7):961-4.

 

 

El rol de la hiperhomocisteinemia (HHC) leve a moderada para el desarrollo de enfermedad vascular se ha documentado ampliamente. A diferencia de algunas alteraciones observadas en la trombofilia, la HHC esta asociada con trombosis arteriales y venosas.

Objetivo: En este estudio se evalúa a la HHC como factor de riesgo para tromboembolismo venoso (TEV) en una población con trombosis clínica, con el objeto de responder a las aparentes limitaciones de los estudios previos. Se excluyeron a los pacientes con niveles anormales de creatinina, folatos y Vitamina B12, ya que afectan los valores totales de HHC.

Material y Métodos: Se realizó un estudio caso-control prospectivo, entre el 1 de enero de 1996 y el 31 julio de 1998. Los casos son pacientes ambulatorios con TEV confirmado objetivamente y sin historia de ateroesclerosis. Los test diagnósticos usados para trombosis venosa profunda (TVP) fueron ecodoppler venoso y venografía; para tromboembolismo pulmonar (TEP): centellograma V/Q; para TEV del miembro superior: ecodoppler venoso y para TEV intracranial: resonancia magnética. Se hizo un matcheo por edad y sexo, tomando 3 controles por cada caso, los pacientes permanecían 8 horas en ayunas previo a la toma de muestra con sangre anticoagulada con ETDA. El plasma se congeló a – 70º hasta el análisis. La HHC se dosó en cromatografía líquida, se dosó creatinina por método de Jaffe, ácido fólico y vitamina B12 por radioinmunoanálisis. Los valores de homocisteína (HC) se compararon entre los casos y los controles por t test y se definió HHC  al valor que era superior al percentilo 95%.

Resultados: Se evaluaron 70 casos y 210 controles, sin diferencias según sexo, siendo la mayoría menor de 60 años. Casi todos los casos habían presentado TVP o TEP, encontrándose en 13 (19%) recurrencia de eventos trombóticos. En 20 casos (29%) se encontró resistencia a la proteína C activada (APC) o anticuerpos antifosfolípidos (AA) como defecto trombótico, pero nunca ambos. Cerca de la mitad de los TEV tenían otro factor predisponente. Los niveles de HC no fueron diferentes entre hombres y mujeres casos (13.2 ± 8.0 vs. 12.8 ± 6.1 umol/L respectivamente), o entre hombres y mujeres controles (9.1 ± 5.5 vs. 8.9 ± 4.3 umol/L). Entre los 70 casos los niveles de HC fueron 13.0 ± 6.9 vs. 9.0 ± 4.8 umol/L de los controles (p=<0.001). El percentilo 95% de la HC fue 14.8 umol/L y 16 (23%) de los casos estaban por encima de ese valor con relación a 10 controles (5%) (OR: 5.9; IC95%:( 2.5-13.8)). En los menores de 60 años el OR fue 4.9 IC95% (1.4-16.4), mientras que en los mayores de 60 años fue de 7.3; IC95%: (2.2-24.0). Aun con la exclusión de los casos con niveles bajos de folatos y Vitamina B12 y creatinina > 1.7 mg/dl, el OR para TEV en presencia de HHC fue de 3.3 IC95%: (1.1-10.0).

Conclusión: Los hallazgos de este trabajo, en conjunto con la evidencia observada en otros, establecen la relación entre la HHC como un factor clínicamente relevante en el desarrollo de TEV. La HHC puede causar disfunción endotelial en la pared vascular, proliferación del músculo liso vascular y cambios hemostáticos consistentes con el de un estado protrombótico. En este estudio, el OR para TEV fue de 5.9 en presencia de HHC, mientras que para el análisis de 10 trabajos fue de 3.3. Su influencia en la practica clínica depende de cuán común y letal resulta la exposición y la enfermedad, así como también de la magnitud de recursos utilizados para su detección, prevención y tratamiento. El TEV es una condición seria y la detección rutinaria de la HHC se está realizando en diferentes centros. Aún están desarrollándose estudios para evaluar la eficacia terapéutica del uso de folatos, vitamina B6 y B12 en la prevención secundaria. Otro aspecto importante es la asociación entre la HHC y el comienzo precoz y severo de la enfermedad vascular, especialmente si existen antecedentes familiares positivos, aunque en este estudio el OR fue menos pronunciado entre los pacientes menores de 60 años comparativamente con los más añosos. Debido a que el TEV es una entidad multifactorial, se debe aún continuar evaluando la presencia de HHC y otros factores de riesgo como la APC, AA, defectos de la Proteína C, S, Antitrombina III y la historia familiar de TEV. Los trails que evalúan la reducción terapéutica de los niveles de HC como prevención secundaria de aterosclerosis y TEV o su disminución en personas asintomáticas, permitirán establecer la importancia clínica de la HHC. 

 

Comentarios:

En los últimos años, la investigación realizada nos permitió conocer la relación entre el incremento de los niveles de homocisteína plasmáticos y el desarrollo de eventos trombóticos arteriales y venosos. Este trabajo junto a otros estudios, ha demostrado que los niveles de homocisteína elevados constituyen un factor de riesgo independiente para tromboembolismo venoso primario y secundario. La hiperhomocisteinemia (HHC) está causada por inadecuada ingesta de ácido fólico, cobalamina y vitamina B6 o por defectos genéticos en las enzimas que regulan el metabolismo de la homocisteína. Aún no esta claramente establecido en los estudios si el intentar disminuir los niveles de homocisteína con ácido fólico, vitamina B6 y B12 disminuye el riesgo de eventos vasculares. En este trabajo se destaca el análisis de pacientes con HHC que no son secundarios a déficit de folatos y B12 (dos de las causas que serían reversibles con el aporte suplementario) y de aquellos con insuficiencia renal. Este subgrupo de pacientes con HHC mantiene el incremento en el riesgo trombótico y constituye el subgrupo más importante para evaluar respuesta terapéutica dentro de los trabajos randomizados que se están llevando a cabo intentando bajar los niveles de homocisteína con aporte de ácido fólico, vitamina B6 y B12. También resulta interesante el aumento en el riesgo de eventos trombóticos venosos observado en los mayores de 60 años, hecho que contrasta con lo publicado en el meta-análisis de homocisteína ¹ donde el riesgo de TEV es mayor en los menores de 60 años. Pero el autor de este trabajo, establece que tuvo limitaciones secundarias debido a: reducida descripción de los casos, falla en el testeo de otros mecanismos de hipercoagulabilidad y del análisis de causas de HHC secundarias como el déficit de folato y la insuficiencia renal, factores que han sido tenidos en cuenta por los autores del presente trabajo.     

 

1) Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Ray JG.

    Arch Intern Med1998 Oct 26;158(19):2101-6