Yasushi Y, Ritsuro S, Kensei T, Yoshihiro M, Ryo I, Masataka O, Motoko, Y, Jun-ichi T, Naokuni U, Yuko H, Yasuo M, Taizan S, Masao S y Shigeo N.
Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61.


El linfoma del manto (LM) es una proliferación maligna de linfocitos B de la zona del manto del folículo linfoide, que inmunofenotipicamente expresan CD5, antígenos pan-B (CD19, CD20, CD22 y CD24) y son por lo general CD23 negativos. Se presenta en pacientes añosos, de sexo masculino, en estadios avanzados (III y IV), con frecuente compromiso de la medula ósea, sangre periférica y sitios extranodales. A pesar de emplearse tratamientos quimioterapicos similares al de linfomas agresivos, la mediana de sobrevida es solo de 3 a 4 años en la mayoría de las series, siendo considerado dentro de los linfomas de difícil curación. 
Tipicamente el LM presenta una alteración citogenética, la traslocación (11;14)(q13;q32) y menos comúnmente la t(11;22)(q13;q11), que involucra el rearreglo del bcl-1 y se manifiesta por la sobreexpresion de la ciclina D1. La ciclina D1 interviene en la regulación del ciclo celular durante la transición de fase G1a S al cooperar con las kinasas ciclina dependientes, su sobreexpresion permite un mayor crecimiento de las células linfomatosas. Un estudio previo demostró que los LM cíclica D1+ tienen un curso clínico mas agresivo, que los que no la sobreexpresan, lo cual tiene implicancias pronosticas. 
Material y Métodos: Se evalúo a 151 pacientes con linfoma no Hodgkin con morfología de LM, se reviso la histología y la evaluación por inmunohistoquimica y citometria de flujo de los antígenos CD20, CD19, CD2, CD21, CD22, CD38 CD3,CD4, CD10, CD5, CD8, CD19. Se realizo medición por anticuerpos de la expresión de ciclina D1 y del índice de mitótico. 
Resultados: De 151 pacientes con morfología de LM, se detectó sobreexpresión en 128 (85%). Hubo predominio de sexo masculino y mayor edad en los que expresaron ciclina D1. Ambos grupos tenían estadios avanzados III y IV, el compromiso extranodal resulto frecuente en ambos grupos al igual que la afectación de medula ósea y sangre periférica. Los niveles de LDH y performans status tuvieron tendencia a ser mas elevados en los que expresaban ciclina D1 pero sin diferencias significativas, a diferencia del score pronóstico internacional (SPI) que si fue mayor en el grupo con ciclina D1+. Histologicamente los LM ciclina D1+ tuvieron mayor tamaño celular (p=0.006) y un alto índice mitótico (p=0.003). Inmunofenotipicamente el patrón fue similar entre los dos grupos CD5+, CD10-, CD19+, CD20+ y CD23-. En el estudio citogenético solo la mitad de los pacientes ciclina D1+ mostraron t (11;14) y ninguno de los ciclina D1-, mientras que por Northern Blott se detecto a 14/15 pacientes ciclina D1 +. El índice mitotico evaluado por p27 KIPI mostró 2 categorías, aquellos con baja expresión y los que tenían alta expresión. La mayoría de los pacientes con ciclina D1+ y D1- recibieron regímenes quimioterapicos que contienen antraciclinas (78 y 73 %) y en ambos grupos la remisión completa fue similar (44 vs 42 % respectivamente). Sin embargo la sobrevida a 5 años fue del 30 % para los LM ciclina D1+ y 86 % para LM ciclina D1 - (p= 0.0002). La edad, LDH, P. Status y SPI elevados al momento del diagnóstico resultaron las variables predictoras de sobrevida en el análisis univariado, mientras que en el multivariado la expresión de ciclina D1 resultó un factor de riesgo independiente para la sobrevida de los pacientes. La determinación de ciclina D1 resulta fundamental para el diagnóstico del LM en función de los resultados clínico-patológicos y del valor pronóstico reflejado en este trabajo. El grupo de LM ciclina D1 + tiene una mediana de sobrevida de 3.5 años. Si bien el porcentaje de pacientes con LM ciclina D1- no es mayor al 15 %, existe una gran diferencia pronostica con los LM ciclina D1+ que tienen un curso clínico practicamente incurable y para los cuales no se ha encontrado aun un tratamiento efectivo. El empleo de altas dosis de quimioterapia seguidas por trasplante autólogo de médula ósea se ha propuesto como una estrategia promisoria en estos casos.

Comentarios:
Durante la ultima década se ha avanzado en el conocimiento y la clasificación de los linfomas No Hodgkin al incluir en los procedimientos diagnósticos a la inmunofenotipificación y el empleo de técnicas que nos permiten analizar las alteraciones genéticas características de cada subtipo de linfoma. En este trabajo se destaca la importancia pronóstica que tiene la expresión de ciclina D1 en el linfoma del manto, lo cual resulta fundamental para establecer la estrategia terapéutica a seguir en cada caso. La sobreexpresión de ciclina D1 observada en el 85% de los casos tiene con poliquimioterapia una sobrevida a 5 años del 30 %, en contraposición al 15 % de los pacientes ciclina D1-, donde el pronóstico es mas favorable. El uso de tratamientos agresivos como el empleo de altas dosis de quimioterapia (Hyper-CVAD) seguidas de trasplante autólogo de medula ósea en pacientes menores de 65 años, como el publicado por Khouri1 demostró mejorar la sobrevida libre de eventos (72%) y la sobrevida global (92%) a 3 años. Sin embargo este tratamiento solo se puede aplicar a los pacientes mas jóvenes y aun sus resultados no se han confirmado en otros estudios.

1) Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, Palmer JL, Pugh WC, Korbling M, Hagemeister F, Samuels B, Rodriguez A, Giralt S, Younes A, Przepiorka D, Claxton D, Cabanillas F, Champlin R. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9