Año X, N° 156, Julio 2009
Las alteraciones en el eje cerebro-intestino están
involucradas en los síntomas de los trastornos funcionales del tracto
gastrointestinal y en la modulación de la actividad inmunitaria en el síndrome
de colon irritable.
En condiciones de buena salud las interacciones entre cerebro e intestino
desempeñan un papel crucial en la regulación de los procesos digestivos, en la
modulación del sistema inmune asociado al intestino, y en la coordinación entre
el estado físico y emocional general del organismo y la actividad del tracto
gastrointestinal. En la enfermedad, es probable que las alteraciones en la
interacción cerebro-intestino estén involucradas en la generación de síntomas en
los trastornos funcionales del tracto gastrointestinal (TFGI) y en la modulación
de la actividad inmunitaria en el síndrome de colon irritable (SCI). Los autores
revisan las estrategias farmacológicas actuales dirigidas a distintos blancos
del eje cerebro-intestino, las que pueden desembocar en nuevos tratamientos para
el SCI y los TFGI.
Base racional para la modulación de las interacciones cerebro-intestino
Las señales aferentes generadas en la luz intestinal, explican los autores, son
transmitidas por diversas vías aferentes viscerales (entéricas, espinales y
vagales) hacia el sistema nervioso central (SNC). Los reflejos homeostáticos,
que generan respuestas apropiadas a los estímulos viscerales fisiológicos y
patológicos, se producen a nivel del sistema nervioso entérico (SNE), la médula
espinal y los núcleos pontomedulares y las regiones límbicas. Mientras que los
circuitos de reflejo en el SNE pueden regular y sincronizar, en principio, todas
las funciones gastrointestinales básicas, la coordinación de las funciones
intestinales con el estado homeostático general del organismo requiere una
comunicación continua entre el SNC y el tracto gastrointestinal. Influencias
cortico-límbicas descendentes pueden modificar esos reflejos o imponer distintos
patrones de respuesta motora a los circuitos inferiores. Esas influencias
descendentes pueden ser disparadas por eventos cognitivos o emocionales.
Fármacos que actúan sobre el eje cerebro-intestino
Sedantes y ansiolíticos
Probablemente, señalan los expertos, la base racional para el uso de
ansiolíticos para tratar los TFGI deriva de la observación clínica de que la
mayoría de los pacientes presentan síntomas psicológicos concomitantes,
particularmente ansiedad. Sorprendentemente, no hay ensayos clínicos bien
diseñados acerca del uso de estos fármacos en los TFGI. Uno de los tratamientos
más comunes en pacientes con SCI ha sido la combinación de los denominados
antiespasmódicos con benzodiazepinas de acción prolongada o barbituratos. A
pesar de su amplio uso, nunca se ha obtenido evidencia a partir de ensayos
clínicos de diseño adecuado. La buspirona es un agonista parcial del receptor
5-HT1A de serotonina utilizado para tratar la ansiedad. A pesar de sus
propiedades ansiolíticas, el interés en este fármaco se ha centrado
recientemente en sus posibles efectos periféricos sobre la motilidad intestinal.
Un estudio de sección cruzada en pacientes con dispepsia funcional sugiere que
la buspirona reduce los síntomas de dispepsia.
Antidepresivos
Se han sugerido diversos mecanismos centrales y periféricos como mediadores de
los efectos beneficiosos de distintas clases de fármacos sobre los síntomas de
SCI, comentan los autores. Los mecanismos centrales incluyen la reducción de la
depresión comórbida, la restauración del sueño, la analgesia y la
antihiperalgesia, mientras que los mecanismos periféricos incluyen efectos
anticolinérgicos, normalización del tránsito gastrointestinal, relajación
fúndica y los efectos antineuropáticos.
La mayoría de los estudios han demostrado que los antidepresivos tricíclicos
mejoran los síntomas de los pacientes con TFGI, aunque la calidad de los ensayos
ha sido variable. De los 3 metaanálisis recientes sobre el tema, 2 concluyeron
que estos fármacos son beneficiosos en el SCI, mientras que el tercero no halló
diferencias con un placebo. En el ensayo aleatorizado y controlado de mayor
envergadura, realizado en 431 mujeres con SCI y dispepsia funcional, el
tratamiento con desipramina fue superior al placebo en el análisis por protocolo
pero no en el análisis de intención de tratar. Esto se debe probablemente al
elevado perfil de efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos en dosis
máximas.
Durante mucho tiempo se ha postulado que los inhibidores de la recaptación de
serotonina (IRS) pueden ser beneficiosos en pacientes con SCI por su efecto
sobre la depresión y la ansiedad asociadas. Sin embargo, resultados preliminares
de varios ensayos clínicos sugieren un posible efecto directo sobre los síntomas
de SCI. Un estudio reciente demostró que el citalopram es beneficioso en
pacientes con SCI sin depresión. Se ha propuesto que los nuevos inhibidores de
la recaptación de serotonina y noradrenalina, como duloxetina y venlafaxina,
pueden ser más eficaces para tratar el dolor crónico asociado a la depresión.
Aunque en teoría estos fármacos podrían ser también más eficaces que los
antidepresivos tricíclicos y los IRS para tratar el SCI, todavía no se dispone
de evidencias derivadas de ensayos clínicos.
Antagonistas del receptor 5-HT3
Es sabido, señalan los expertos, que la serotonina tiene efectos sobre la
motilidad, secreción y sensación intestinales, probablemente actuando a nivel
central y periférico. Más del 80% de la serotonina del organismo se almacena en
las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. Los receptores 5-HT3
se expresan en grupos de neuronas intrínsecas del SNE y en aferentes primarias
extrínsecas. Varios ensayos aleatorizados y controlados han demostrado que el
alosetrón, un antagonista 5-HT3, es eficaz para reducir la frecuencia de
defecación y la urgencia intestinal y para aliviar el dolor y las molestias
intestinales en pacientes con SCI a predominio diarreico. Los esfuerzos para
tratar de entender los mecanismos de acción de los antagonistas del receptor
5-HT3 han tenido un éxito parcial. No obstante, advierten los autores, la
ocurrencia de efectos adversos graves, tales como obstrucción e impactación
fecal por constipación y colitis isquémica, ha motivado que se restrinja el uso
de alosetrón a los pacientes con SCI más grave, en los que han fracasado otros
tratamientos.