Año VIII, N° 128, Marzo 2007
Los canabinoides actúan en distintos puntos del eje
cerebro-intestino, influyendo sobre la actividad gastrointestinal a través de
sus acciones a nivel central o de los nervios aferentes primarios extrínsecos.
Se ha sabido por siglos que la marihuana, el hashish y sus derivados estimulan
el apetito, inhiben la émesis, normalizan la motilidad intestinal y mejoran una
serie de patologías gastrointestinales. El D9-tetrahidrocanabinol (THC) es el
principal componente activo de la cannabis. Actualmente está claro que el
tracto gastrointestinal contiene un sistema que sintetiza localmente endocanabinoides que actúan sobre receptores específicos y modulan una serie de
funciones. El sistema nervioso entérico (SNE) es el principal sitio de acción de
los canabinoides a nivel gastrointestinal. Además de constituir un sistema de
control autónomo, destacan los expertos, el SNE es la vía final de regulación de
la función gastrointestinal por parte del sistema nervioso central. Los
canabinoides actúan en distintos puntos del eje cerebro-intestino, influyendo
sobre la actividad gastrointestinal a través de sus acciones a nivel central o
de los nervios aferentes primarios extrínsecos.
El sistema endocanabinoide
Hasta la fecha se han aislado 2 receptores de canabinoides
(CB), aunque existen evidencias de la existencia de otros receptores de este
tipo. Fuera del SNC, el receptor CB1 se halla en gran densidad en el SNE y los
nervios simpáticos y sensoriales. El receptor CB2 se ubica generalmente fuera
del SNC, asociado a componentes del sistema inmune. Además, se ha detectado RNA
mensajero del receptor CB2 en el plexo mientérico de rata y de cobayo. El primer
endocanabinoide, decubierto en cerebro porcino, fue denominado anandamida.
Posteriormente se aisló un segundo endocanabinoide, denominado 2-AG, el cual
tiene alta afinidad por los receptores CB1 y CB2. Ambos endocanabinoides son
sintetizados en el momento (no se almacenan en vesículas). La anandamida actúa
también sobre el receptor de capsaicina (receptor TRPV1). La terminación de la
acción de ambos ligandos ocurre por transporte facilitado a nivel de membrana y
por degradación por enzimas, particularmente la hidrolasa de amidas de ácidos
grasos (FAAH). La anandamida y el 2-AG pueden ser sintetizados y secretados
independientemente uno de otro. La liberación de ambos ocurre en respuesta al
aumento del calcio intracelular, la activación de receptores metabotrópicos o
ambos. No se ha dilucidado cómo ocurre la liberación de endocanabinoides en el
SNE; hasta el momento no se ha documentado la liberación de estas sustancias por
parte de los nervios simpáticos o parasimpáticos del tracto gastrointestinal. No
obstante, aclaran los expertos canadienses, se han hallado en intestino de ratón
niveles de endocanabinoides suficientes para lograr la activación de receptores.
Varios estudios han demostrado que la liberación de endocanabinoides aumenta en
ciertas condiciones patológicas a nivel cerebral o cerebeloso, pero no se ha
documentado un fenómeno similar en el tracto gastrointestinal.
Receptores CB y sistema nervioso entérico
Los 2 plexos ganglionados del SNE, el mientérico y el submucoso, contienen
neuronas motoras, sensoriales e interneuronas. Las neuronas motoras pueden clasificarse en excitatorias e inhibitorias. La mayoría de
las neuronas motoras musculares corresponden al plexo mientérico, mientras que
las secretomotras/vasomotoras se ubican en el plexo submucoso. Las neuronas
motoras excitatorias, a través de la acetilcolina, controlan la motilidad al
inducir contracción muscular. En los estudios por inmunohistoquímica, los
receptores CB1 colocalizan con la colínacetiltransferasa, marcador de neuronas
colinérgicas, y con la calretinina, un marcador de neuronas motoras excitatorias.
Las neuronas motoras inhibitorias, a través de la liberación de óxido nítrico,
controlan los reflejos descendentes y de acomodación. En el plexo mientérico de
ratón existe colocalización entre la óxido nítrico sintetasa y el receptor CB1.
Las neuronas secretomotoras del plexo submucoso pueden ser colinérgicas o no
colinérgicas, y estas últimas contienen VIP. En el íleon de cobayo, pero no en
los plexos submucoso y mientérico porcino, se ha observado colocalización del
receptor CB1 con el VIP. Existen 2 tipos de interneuronas del plexo mientérico,
ascendentes y descendentes. Las primeras expresan calretinina, por lo que
también podrían expresar receptores CB1. Las neuronas aferentes primarias
intestinales se caracterizan por una lenta hiperpolarización luego de la
despolarización. El receptor CB1 parece colocalizar con nervios colinérgicos
positivos para calbindina, un marcador de este tipo de neuronas.
Neuronas extrínsecas que inervan el tracto gastrointestinal
El tracto gastrointestinal recibe inervación extrínseca
del sistema nervioso autónomo y de nervios aferentes primarios vagales y
espinales. Las terminales periféricas de las fibras eferentes vagales del
estómago de rata contienen receptores CB1 funcionales que ejercen acciones
antisecretorias. También se han identificado receptores CB1 en ganglios
inferiores del nervio vago y aferentes vagales que se proyectan al estómago y el
duodeno. Hasta el momento se desconoce si estos receptores tienen acciones
funcionales en el intestino, aunque parecerían relacionarse con alteraciones en
la ingesta. En conjunto, los datos sugieren que los canabinoides pueden modular
la motilidad y secreción gastrointestinal y el eje cerebro-intestino. Existen
escasos datos electrofisiológicos sobre los mecanismos de acción de los
endocanabinoides en el SNE. Sin embargo, en base a la
distribución del receptor CB1 es probable que estas sustancias tengan acciones
específicas sobre varias poblaciones de neuronas entéricas.
Acciones in vivo de los ligandos canabinoides
Acciones fisiológicas.
Diversos estudios han demostrado que los receptores entéricos CB1 inhiben en el
íleon el peristaltismo y las contracciones evocadas por estímulos eléctricos a
través de la inhibición de la liberación evocada de acetilcolina y, tal vez, a
través de la facilitación de vías inhibitorias neurales. Los estudios in vivo
indican que el sistema endocanabinoide entérico y los receptores CB1 son
importantes para el control de la motilidad gastrointestinal y posiblemente de
otras funciones, tales como la secreción gástrica e intestinal. En el caso del
tracto gastrointestinal proximal, pareciera que las acciones de los ligandos
canabinoides se deben a interacción con receptores CB centrales, mientras que en
el intestino los receptores periféricos también serían importantes. Los
agonistas canabinoides son poderosos inhibidores de la contractilidad
gastrointestinal, comentan los expertos, y se ha demostrado un papel
predominante de los receptores CB1 en el retardo del tránsito intestinal
inducido por estos agonistas. La anandamida es un ligando endógeno para los
receptores TRPV1 localizados en neuronas aferentes primarias. Aunque éste es un
posible sitio de acción, importante para el control de la secreción, se han
presentado evidencias en contra de este mecanismo. En los modelos animales, los
agonistas canabinoides WIN55212-2 y THC suprimen la relajación del esfínter
esofágico inferior a través de la activación del receptor CB1. Las acciones de
los canabinoides sobre la función secretoria han sido mucho menos estudiadas que
las acciones sobre la motilidad.
Acciones fisiopatológicas
El aceite de crotón, un irritante de mucosas, causa inflamación en el intestino
delgado del ratón, lo cual se acompaña de aumento en la expresión de receptores
CB1. Este irritante produce diarrea y un aumento del
tránsito gastrointestinal. Los agonistas canabinoides producen una supresión de
este tránsito acelerado. Este efecto, que depende de la dosis de agonista, es
mediado por receptores CB1 periféricos, presumiblemente por aumento de estos
receptores en el sistema nervioso entérico. Los receptores CB2 parecen no estar
involucrados en este modelo de inflamación. Sin embargo, un estudio más reciente
sobre tránsito gastrointestinal acelerado en ratas tratadas con lipopolisacárido
ha revelado un posible papel de los receptores CB2. En este caso, el tránsito
gastrointestinal volvió a valores normales luego del tratamiento con agonistas
CB2 pero no con agonistas CB1. Actualmente está bien establecido que el sistema
canabinoide puede modular la función inmunitaria, destacan los expertos. Un
estudio reciente ha demostrado que el sistema canabinoide endógeno puede
generar, a través del receptor CB1, señales que protegen contra la inflamación
colónica. Por lo tanto, pareciera que el sistema endocanabinoide entérico es un posible blanco terapéutico no sólo para tratar
anomalías de la función gastrointestinal inducida por mediadores de inflamación,
si no también para tratar la patología inflamatoria en sí misma.
¿Existe un tono endocanabinoide endógeno en el tracto gastrointestinal?
Los estudios con el antagonista SR141716A del receptor CB1 sugieren que los
endocanabinoides pueden ser liberados en condiciones no estimuladas, dando lugar
a un tono endógeno en el tracto gastrointestinal. Los ensayos clínicos con este
fármaco para el tratamiento de la obesidad y la adicción a la nicotina indican
una mayor incidencia de diarrea en comparación con el grupo asignado a placebo,
lo cual sugiere un tránsito intestinal acelerado o una mayor secreción. Sin
embargo, la interpretación de estos datos se ve
complicada porque el fármaco tiene además propiedades agonistas inversas
(opuestas a los agonistas CB1).
Interacciones de los canabinoides con otros receptores
Se ha informado que los canabinoides pueden interactuar con receptores de otros
sistemas, entre los cuales el TRPV1 es el mejor caracterizado. Este receptor se
localiza en subpoblaciones de neuronas aferentes primarias y en núcleos
cerebrales específicos, y también en mastocitos y células de la glía. Se cree
que los canales TRPV1 son receptores inotrópicos de los canabinoides y que son
importantes mediadores de las respuestas inflamatorias neurogénicas. La
anandamida activa los canales TRPV1 en neuronas sensoriales, mientras que el 2-araquidonilglicerol
(2-AG) y la noladina carecen de efecto. En los ratones, aclaran los expertos, la
anandamida reduce el tránsito gastrointestinal por acción sobre receptores CB1
pero no sobre TRPV1. Podría suceder, especulan, que las acciones de la
anandamida sobre TRPV1 sólo sean evidentes a altas concentraciones, como las
presentes en el sistema cardiovascular o en condiciones fisiopatológicas en las
que existe sobreexpresión de canales TRPV1. Los receptores opioides y
canabinoides comparten varias acciones características, incluyendo la analgesia
y la sedación. En el sistema nervioso entérico, los opioides actúan por
mecanismos similares a los canabinoides. En los estudios sobre dolor se ha
observado que la coadministración de canabinoides y opioides ejerce acción
sinérgica. Los agonistas canabinoides modulan también los canales iónicos 5-HT3
por interacción con el sitio alostérico. La interacción de los canabinoides con
los sistemas vainilloide, opioide y serotoninérgico constituye un blanco para
futuras investigaciones sobre el sistema canabinoide endógeno.
Potencial clínico de los endocanabinoides
Se ha propuesto el uso de canabinoides para el tratamiento de muchas
enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, los agonistas del receptor CB1 poseen acciones psicotrópicas indeseadas que limitan
su uso. El THC sintético se utiliza habitualmente como antiemético en pacientes
con cáncer o sida. Los canabinoides también tienen potencial terapéutico como
antidiarreicos. Los análogos del cannabidiol no tienen efectos centrales
indeseables, y actualmente se está llevando a cabo ensayos de fase II de su
combinación con THC. Otro blanco terapéutico promisorio es el bloqueo de las
enzimas que degradan a los canabinoides. La capacidad de los canabinoides de
interaccionar con receptores de otros sistemas también tiene potencial
terapéutico.