HS Jacobs
Profesor emérito de Endocrinología Reproductiva, Royal Free and University College London Medical School, The Middlesex Hospital, London, UK
Endocrine-Related Cancer (2000):7; 53-61

La exposición prolongada a los estrógenos endógenos considerada como un factor de riesgo adverso se expresaría en lo siguiente:

-Por cada año de incremento en la edad de la menopausia, hay alrededor de 3% de incremento en el riesgo de cáncer de mama.

-Las mujeres posmenopáusicas tienen un menor riesgo de cáncer de mama que las mujeres premenopáusicas de la misma edad y el mismo patrón de maternidad.

-Luego de la menopausia, la fuente mayor de los estrógenos circulantes es la conversión extraglandular de andrógenos a estrógenos en el tejido graso. Los dos determinantes más importantes de la tasa de producción extraglandular de estrógenos son la disponibilidad de sustrato y el peso corporal de la sujeto. Las concentraciones de estrógenos séricas incrementan con el peso corporal.

-Una revisión sistemática reciente evaluó 29 papers epidemiológicos: en seis estudios prospectivos, la concentración media de estradiol en las mujeres que subsecuentemente desarrollaron cáncer fue 15% más alta que la concentración en aquellas que permanecieron sin cáncer. Parece, por lo tanto, que una única medición de estradiol sérico en una mujer posmenopáusica da alguna predicción del riesgo de desarrollar cáncer de mama en los próximos pocos años.

-Estudios en los cuales el riesgo de cáncer de mama ha sido relacionado a marcadores de impacto prolongado de exposición a estrógenos han reportado un riesgo reducido de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con una historia de fractura osteoporótica, mientras que se encontró que, a medida que la densidad mineral ósea incrementaba, el riesgo de cáncer de mama incrementaba.

Estrógenos exógenos y el riesgo de cáncer de mama

De 69 estudios epidemiológicos entre 1941 y 1996 relacionados con el efecto del tratamiento hormonal de reemplazo y el riesgo de cáncer de mama, 27 mostraron un ligero incremento,32 no mostraron diferencia y 10 mostraron una ligera disminución en el riesgo. De 8 metaanálisis:3 no mostraron diferencia y 5 mostraron un incremento en el riesgo del uso a largo plazo.

Se destaca el reanálisis de los datos individuales de 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.411 mujeres sin cáncer de mama, de 51 estudios epidemiológicos realizados en 21 países, realizado por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (1997). Este volumen de datos representa alrededor del 90% de la evidencia epidemiológica publicada El análisis fue basado sobre 53.865 mujeres posmenopáusicas cuya edad de menopausia era conocida, de las cuales 17.830 (33%) había utilizado tratamiento hormonal de reemplazo alguna vez.

-Se observó que, para las utilizadoras actuales o recientes (los últimos 1-4 años) de tratamiento hormonal reemplazo, hubo un incremento estadísticamente significativo en el riesgo relativo de cáncer de mama, el cual incrementó con la duración de su utilización.

-Se verificó una importante interacción con el peso corporal: el riesgo relativo de cáncer que se desarrolla durante el tratamiento hormonal de reemplazo declinaba con el incremento del peso corporal.

-En general, el riesgo de tener cáncer de mama incrementó en 2,3% por año por cada año de uso (duración promedio de uso 11 años). No se observó incremento en el riesgo de cáncer en las utilizadoras pasadas (más de cinco años antes). A partir de 5 años después de parar el tratamiento hormonal de reemplazo no hubo un exceso significativo de casos de cáncer de mama.

Tiempo en THR	Cánceres Diagnosticados en 20 años entre los 50 y 70 años de edad	Cánceres de mama extra
Nunca	45/1000	--
5 años	47/1000	2/1000
10 años	51/1000	6/1000
15 años	57/1000	12/1000

El no tomar en cuenta el tiempo desde la menopausia resultaría en una sustancial subestimación del riesgo de cáncer de mama asociado con el uso del tratamiento hormonal de reemplazo y el incremento significativo en el riesgo con la duración del uso no sería detectado.

La falta de estratificar según la masa corporal también sobrestima el riesgo. Así, parece que el tratamiento hormonal de reemplazo puede tener su máximo impacto en las mujeres que, en virtud de su peso corporal bajo, son menos probables para desarrollar cáncer de mama espontáneamente.

Si se requiriera una mamografía negativa antes de prescribir el tratamiento estrogénico, el riesgo de desarrollar cáncer de mama sería nuevamente subestimado.

El sesgo de selección también resulta en una subestimación del riesgo, si los estrógenos son suspendidos o no indicados en las mujeres con un riesgo incrementado de cáncer de mama (por ejemplo, aquellas con una historia familiar positiva) o selectivamente prescrita a mujeres con riesgo reducido (por ejemplo, en la menopausia precoz).

El sesgo del seguimiento es sugerido por reportes en los cuales las mujeres con cáncer de mama asociado a estrógenos tuvieron un mejor pronóstico que las mujeres con cáncer de mama que no estaban siendo tratadas con estrógenos, aunque un estudio reciente, de hecho, reportó un incremento en el cáncer de mama fatal también. Las diferencias en el seguimiento pueden también tener un sesgo en otra dirección: si las mujeres que toman estrógenos son más estrechamente evaluadas, como es probable, los riesgos pueden aparecer falsamente altos.

Parece, sin embargo, que la mayoría de los sesgos en estos estudios observacionales actúan subestimando el verdadero riesgo de desarrollar cáncer de mama en una mujer que recibió tratamiento hormonal de reemplazo.

-La información fue insuficiente para determinar si la adición de progestágenos al tratamiento con estrógenos tuvo un efecto negativo, porque no se puede distinguir entre el impacto del estrógeno o progestágeno sobre el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, el concepto de que los progestágenos aumentan las acciones proliferativas de los estrógenos sobre la mama sigue siendo sostenida. De hecho, ha recibido un reciente soporte por parte de un trabajo (Schairer y col, 2000).

-Los efectos adversos serían mediados a través del efecto proliferativo de los estrógenos sobre el tejido mamario, incrementando el número de divisiones celulares y quizás sobre el número de mutaciones. A causa de la tasa aumentada de proliferación, el tiempo para la reparación del DNA se acorta. Tal hipótesis explicaría los efectos beneficiosos de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos en pacientes con cáncer de mama. Sería por este motivo que el tratamiento con tamoxifeno mejora la sobrevida en mujeres con cáncer con receptores para estrógenos positivos, y, en el mayor de estudio hasta la fecha, previno el desarrollo de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo para esta enfermedad (1998). Del mismo modo, el tratamiento de las mujeres con osteoporosis (que están en menor riesgo de cáncer de mama) con raloxifeno en un estudio randomizado con placebo controlado, fue asociado con 90% de reducción en el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama con receptores para estrógenos positivos.

-Los estudios en los que se utilizó inhibidores de la aromatasa, los cuales reducen la producción de estrógenos demostraron también beneficios, enfatizando el concepto de que el estrógeno sería el responsable del impacto del tratamiento hormonal de reemplazo sobre el cáncer de mama, sin desmedro de lo citado para los progestágenos.

-El exceso de casos de cáncer asociados con el tratamiento hormonal de reemplazo en los estudios citados fue principalmente en su forma localizada. Aunque se describieron cánceres invasivos en mujeres que utilizaban tratamiento hormonal de reemplazo, éstos fueron menos agresivos que los que se desarrollaron mujeres que no recibían tratamiento hormonal de reemplazo, por lo que el pronóstico sería mejor, aunque hasta el momento uno no puede estar seguro de en qué extensión esta diferencia sería atribuible a un sesgo del seguimiento.

-En cuanto a la relación del uso del tratamiento hormonal de reemplazo y el status de receptor de esteroides, no han sido detectadas diferencias significativas en el perfil de receptores de las utilizadoras y no utilizadoras de tratamiento hormonal de reemplazo.

Algunos de los factores que podrían explicar la susceptibilidad individual estarían relacionados a:

-los cambios observables en la mama

-algunos a factores genéticos que podrían, entre otros, determinar los niveles hormonales y el consumo de alcohol.

-La densidad mamaria en la mamografía se incrementa en 15%-50% de las mujeres que reciben tratamiento hormonal de reemplazo. La mayor densidad mamaria se asocia independientemente con una duplicación del riesgo del cáncer de mama. El riesgo persiste por hasta 9 años postmamografía, sugiriendo que el enmascaramiento del cáncer de mama en un tejido más denso no es la única causa de la asociación observada.

-Se ha hecho mención de la relación de los niveles hormonales endógenos con el riesgo de cáncer de mama. En cuanto a los mecanismos genéticos responsable de los diferentes niveles, ha sido descrito un polimorfismo de uno de los genes que codifica las enzimas responsables para la producción adrenal y ovárica de esteroides sexuales (el gen del citocromo p450c17 alfa;CYP17) que puede ser importante en determinar las diferentes concentraciones hormonales posmenopáusicas.

-El metabolismo del estradiol es predominantemente oxidativo, inicialmente reversible a estrona, subsecuentemente e irreversiblemente, por una de dos vías. El primero es por la 2-hidroxilación para formar el catecol no estrogénico,2-hidroxiestrona, el segundo es por la 16 alfa-hidroxilación para producir 16 alfa-hidroxiestrona y así el estriol. Estos últimos compuestos son estrogénicos. El impacto de los estrógenos administrados o secretados depende del balance entre estas dos vías metabólicas. El hallazgo original de un incremento en la 16 alfa-hidroxilación en las mujeres con cáncer de mama (1984) ha sido confirmado recientemente en ambos en un estudio con control de casos y en un estudio de cohorte prospectivo. En el último, las mujeres posmenopáusicas que iban a desarrollar cáncer de mama mostraron, basalmente, alrededor de 15% menor relación de 2:16 alfa hidroxiestrona que la confrontada con los sujetos control.

-Los factores genéticos son importantes para determinar la dirección de esta vía metabólica, pero el peso corporal también es relevante; las mujeres delgadas (con menor riesgo de cáncer de mama) producen más metabolitos catecol, las mujeres con sobrepeso (con mayor riesgo) más metabolitos 16-alfa.

-La ingestión de alcohol, asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, fue evaluada en más de 50 estudios epidemiológicos. Un metaanálisis de 28 estudios de control de casos y 10 estudios de cohortes indicaron una relación dosis-respuesta entre la cantidad de alcohol consumida y el riesgo de cáncer de mama.

Parecería que la ingestión de alcohol modifica el metabolismo viscaral de los estrógenos, pruciendo un incremento de la concentración de estradiol sérico e ncrementael riesgo de cáncer de mama con receptor de estrógenos (y progesterona) positivos en mujeres posmenopáusicas, aunque también ha sido reportado hallazgo contrarios.

Parecería que lo más seguro para las mujeres sería utilizar la dosis más bajas de estrógenos que sean efectivas. Los reportes recientes han indicado que para muchas mujeres una dosis diaria de 0,3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente, junto con 1 g de calcio y etario, será suficiente para prevención de osteoporosis (Ettinger 1987,1992).

Con el tratamiento mediante implantes subcutáneos de estrógeno se puede lograr niveles de estradiol dentro del rango fisiológico.

¿ Tratamiento hormonal de reemplazo para mujeres con una historia de cáncer de mama?

Basados sobre la revisión de los resultados del cáncer de mama diagnosticado durante el embarazo, del efecto del embarazo subsiguiente para el cáncer de mama y del cáncer de mama en relación a los uso de anticonceptivos orales y el tratamiento hormonal de reemplazo, se ha reevaluado el tratamiento de reemplazo en mujeres con historia pasada de cáncer de mama .

Las series de casos de Vassilopoulou-Sellin, Theriault y Klein reportaron los resultados en 49 mujeres en que tuvieron un mínimo de dos años de tratamiento con reemplazo estrogénico luego del diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama localizado (1997). Agregando los resultados de otros cuatro grupos, y otros tres recientes (Stoll &Parbhoo 1988; Brewster y col 1999; Ursic-Vrscaj & Bebar 1999), llegando a un total de 501 pacientes que recibieron tratamiento hormonal de reemplazo a corto plazo luego del tratamiento para cáncer de mama. Los cánceres estaban en varios estadios.37 (7,4%) de estos pacientes sufrieron una recurrencia mientras estaba en tratamiento. 4 pacientes que desarrollaron cáncer de mama metastásico mientras estaba tratamiento de reemplazo; la suspensión del tratamiento resultó en una regresión de enfermedad metastásica.

La calidad de vida tan deteriorada de algunas pacientes debido a la deficiencia de estrógenos ha llevado a una reevaluación del consejo tradicional de que las mujeres con cáncer de mama deberían evitar el tratamiento estrogénico. La indicación para tal tratamiento deberían ser los síntomas más que la prevención de complicaciones a largo plazo. El tratamiento debe estar precedido por una cuidadosa explicación y discusión; la dosis debería ser la más baja que resuelva los síntomas. La combinación de estrógenos y tamoxifeno se utilizó sobre la base de que el tamoxifeno previene el cáncer mama en las mujeres premenopáusicas, en las cuales los niveles de estrógenos son más altos que en las mujeres posmenopáusicas, en dosis bajas de tratamiento hormonal. Alternativamente se podría utilizar la combinación de estrógenos con raloxifeno. En ésta el antagonismo estrogénico se extiende al útero, reduciendo así el riesgo de estimulación endometrial y por lo tanto la necesidad de cotratamiento con progestágenos.