Robert A.Kyle, MD
Mayo Clinic and Mayo Foundation
Rochester
Fuente: Ann Intern Med, 2000; 132: 734-736
El mieloma múltiple se caracteriza por destrucción ósea, que frecuentemente produce alguna de las manifestaciones de esta enfermedad: dolor, hipercalcemia, osteopenia, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal. Esto es debido no sólo a los acumulación del mieloma en hueso, que lleva a una destrucción ósea focal, sino también a una incrementada resorción ósea, facilitada por citoquinas. La quimioterapia, aún cuando es exitosa, no produce curación esquelética, persistiendo los riesgos de la osteopenia y fracturas patológicas. Esta situación ha variado desde la administración de bisfosfonatos.
Los bisfosfonatos tienen una estructura basada en la unión de fósforo-carbono-fósforo y dos cadenas adicionales de estructura variable, que les brinda resistencia a la hidrólisis y una alta afinidad por los cristales de calcio del mineral óseo. Éstos interfieren con la actividad osteoclástica, probablemente previniendo la fijación de los precursores de osteoclastos al hueso. Diferentes grupos químicos en el radical 2 dan cuenta de la variabilidad en la potencia antirresortiva.
En general, los bisfosfonatos son pobremente absorbidos cuando son administrados por vía oral. Además, existen potenciales problemas adicionales, como la esofagitis, cuando se administran por esta vía.
El etidronato, un bisfosfonato débil, no ha sido demostrado ser útil en el tratamiento de la enfermedad ósea producido por mieloma.
El clodronato, 10 veces más potente que el etidronato, fue asociado a una reducción de los dolores óseos y de la fracturas patológicas en lesiones osteoclásticas, en un estudio controlado con placebo de 68 pacientes con mieloma múltiple. En un estudio finlandés de 313 pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticados, que recibían melfalán y prednisona, los participantes fueron randomizados para recibir clodronato (2,4 g/día) o placebo por 2 años. Las lesiones líticas progresaron en 12% del grupo de clodronato y en 24% del grupo placebo (p= 0,026). En el Medical Research Council Study, 536 pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado fueron randomizados para recibir clodronato oral 1,6 g/día, o placebo. Los pacientes que recibieron clodronato tuvieron menos fracturas vertebrales, menos pérdida de estatura y un 50% de disminución de hipercalcemias severas, así como menos fracturas no vertebrales. Los investigadores reportaron que los pacientes tratados con clodronato sin enfermedad esquelética evidente al momento de diagnóstico, desarrollaron 40% menos de fracturas y tuvieron menos pérdida de estatura que aquellos que recibían placebo.
El pamidronato, un bisfosfonato de segunda generación, 100 veces más potente en los bioensayos que el etidronato, es el bisfosfonato más comúnmente usado en pacientes con mieloma múltiple. Aunque se elimina por riñón, esta droga no parece ser nefrotóxica.
En un estudio prospectivo de 392 pacientes con mieloma múltiple estadio III, que tenían más de una lesión lítica, los pacientes fueron randomizados para recibir ósea ya sea pamidronato (90 mg) o placebo por infusión intravenosa de 4 horas cada 4 semanas. Todos los pacientes recibieron terapéutica antimieloma, que había permanecido sin cambio por los dos meses previos. A los 9 meses, un evento esquelético (definido como fractura patológica, compresión de la médula espinal, necesidad de radiación ósea, o procedimientos ortopédicos esqueléticos) había ocurrido en 41% del grupo placebo y en 24% del grupo pamidronato (P=< 0,001). Se verificó una reducción morbilidad esquelética a la mitad en el grupo con pamidronato con respecto al placebo y transcurrió significativamente mayor tiempo hasta la aparición del primer evento. Además, los índices de dolor y la necesidad de analgésicos fue más baja en el grupo pamidronato, mientras que la calidad de vida fue superior. No se observó diferencias en la curación o progresión de las lesiones osteolíticas en las radiografías. El pamidronato fue bien tolerado: pocos pacientes tuvieron dolor esquelético, hipocalcemia, o fiebre. Los beneficios del pamidronato continuaron a través el estudio, el cual fue extendido por un total de 21 meses. A pesar de estos beneficios, la sobrevida general no cambió entre los pacientes que recibieron pamidronato y aquellos que recibieron placebo (26 y 24 meses; p=0,377), aunque si se consideraran sólo los pacientes que recibieron un segundo o subsecuente ciclo de tratamiento antimieloma, aquellos que recibieron pamidronato vivieron más tiempo (21 vs. 14 meses; p = 0,04).
En contraste con los resultados favorables obtenidos de la administración endovenosa de bisfosfonatos en pacientes con mieloma, la administración oral ha sido relativamente poco exitosa. Sin embargo, el grupo pamidronato experimentó menos casos de dolor severo y menor reducción en la estatura.
Los bisfosfonatos de tercera generación incluyen al zoledronato y al ibandronato. El zoledronato es 100 a 850 veces más potente que el pamidronato, dependiendo del método de biensayo utilizado. Deben ser administrados por vía endovenosa, pero pueden infundirse en sólo unos pocos minutos. Los estudios comparativos de zoledronato y pamidronato están actualmente en ejecución. Uno de los consecuencias más intrigantes de este trabajo con bisfosfonatos en el mieloma es que, además de sus efectos del turnover óseo, estas drogas parecen tener un efecto antitumoral. Shipman y colaboradores reportaron que los bisfosfonatos pueden inducir apoptosis en las líneas celulares de mieloma humano. Ellos demostraron que la apoptosis inducida por bisfosfonatos en las células de mieloma humano es el resultado de la inhibición de la vía del mevalonato. La citotoxicidad inducida por zoledronato es mayor que la que produce el pamidronato.
La administración intravenosa de bisfosfonatos podría ser recomendada para el tratamiento del mieloma múltiple con una o más lesiones líticas o cuando la osteoporosis severa es detectada por las radiografías del esqueleto. El momento apropiado para comenzar el tratamiento con bisfosfonatos no está aún completamente investigado, aunque parecería razonable iniciarlo junto con la quimioterapia y continuarlo indefinidamente. La administración oral de los bisfosfonatos actualmente disponibles no puede ser recomendada a causa de su falta de efectividad. No sabemos aún si las propiedades antitumorales de los bisfosfonatos serán clínicamente útiles.
Comentario:
La experiencia en Argentina con el uso del pamidronato endovenoso ha sido similar a la recolectada en otros países, constituyendo una importante terapéutica adyuvante, que ha mejorado la calidad de sobrevida de estos pacientes. Por otra parte, su costo relativamente bajo, poco frecuente administración (mensual) y la ausencia de efectos colaterales importantes, han difundido aún más su uso en esta patología.