HIPERRESPUESTA ADRENOCORTICAL A LA ACTH: UN MECANISMO QUE FAVORECE LA PRODUCCIÓN NORMAL DE CORTISOL EN LA HIPERPLASIA ADRENAL NO CLÁSICA POR DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA

Raquel Huerta, M.D.,Didier Dewailly, M.D.,Christine Decanter, M.D.,
Eric S. Knochenhauer, M.D.,Larry R. Boots, M.D.,Ricardo Azziz, M.D., M.P.H.

The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama; Universidad de Guanajuato, Leon, Mexico;and Centre Hospitalier et Universitaire de Lille, Lille, France
Fertil Steril 2000;74:329 -34

-La hiperplasia adrenal no clásica deficiente en 21-hidroxilasa es uno de los trastornos genéticos más comunes: afecta aproximadamente a 1/1000 mujeres caucásicas no judías y 1%-10% de las mujeres con hiperandrogenismo, dependiendo del origen étnico. 
-La fisiopatología clásica interpreta que los defectos heredados de la CYP21 resultan en una actividad reducida de la actividad de la P450c21, la cual a su vez conduce a una deficiente producción de cortisol. La producción subnormal de cortisol estimula la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, con un incremento en la secreción hipofisaria de ACTH el cual favorece la normalización de la secreción de cortisol y, con el tiempo, también conduce a la hiperplasia (y adenoma) adrenocortical. La normalización del cortisol (y potencialmente aldosterona) ocurre a expensas de niveles elevados de progesterona y andrógenos adrenales, los cuales resultan en las indeseables características del trastorno, incluyendo hiperandrogenismo e infertilidad. 
-En contraste con esta explicación clásica, los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica deficiente en 21-hidroxilasa no muestran generalmente sobresecreción de ACTH o deficiencia de cortisol. Los niveles basales y de 24 horas de cortisol en estos individuos son también normales, aunque puede ser vista una respuesta deficiente en algunos pacientes luego de la estimulación prolongada con ACTH (72 horas). 
-El mecanismo responsable para la secreción normal de cortisol en la hiperplasia adrenal no clásica permanece incierta. La normalidad en la producción de cortisol por los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica puede, en parte, ser debida al hecho de que las mutaciones de la CYP21 frecuentemente encontradas en este trastorno no suprimen completamente la actividad de la P450c21, la enzima responsable para la actividad adrenocortical de 21-hidroxilasa. Sin embargo, 2/3 de los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica son heterocigotas y son portadores de por lo menos una mutación severa de la CYP21. Estas mutaciones más severas son asociadas con ya sea una abolición completa o preservación de sólo el 1%-5% de la actividad de la enzima normal P450c21. En realidad, la preservación de la secreción de cortisol en los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica puede no yacer en la asunción de que estos individuos son portadores de una P450c21 mínimamente afectada. 

Objetivo: 
Basados en que, aunque los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica supuestamente no exhiben hiperplasia adrenocortical, hasta 40% muestran hiperplasia adrenocortical o adenomas en la evaluación radiográfica, intentan probar la hipótesis que explique la normalidad de secreción de cortisol en la hiperplasia adrenal no clásica, por una respuesta al estímulo de ACTH exagerada en forma generalizada, que favorezca la producción del cortisol. 
Materiales y métodos
-24 pacientes no tratadas con hiperplasia adrenal no clásica deficiente en 21-hidroxilasa, diagnosticadas por un nivel de 17-(OH)-progesterona > 10 ng/ml luego de la estimulación aguda con ACTH. Todas los pacientes habían consultado por hiperandrogenismo y no habían recibido tratamiento hormonal por lo menos tres meses antes del estudio. 
-37 mujeres sanas eumenorreicas sin historia personal o familiar de hirsutismo o trastornos endocrinos y que no recibían medicación fueron los controles. 
-Los tests fueron realizados en la fase folicular (días 3-8) del ciclo menstrual, o si estuviera amenorreica , cuando el nivel progesterona fuera de < 8 nmol/l. 
-Se administró 0,25 mg de ACTH -(1-24) intravenoso. Se extrajo sangre antes y 60 minutos después de la administración de la ACTH. 
-Se obtuvieron muestras de ADN de los leucocitos de las pacientes para evaluar las nueve mutaciones conocidas más comunes que afectan el gen CYP21, utilizando PCR alelo-específico. Además, la presencia de grandes deleciones fue evaluada con el uso de un análisis de endonucleasa de restricción, Southern blot y densitometría por laser. 
-Se evaluó las concentraciones de testosterona total, testosterona libre, DHEA-S, SHBG en las muestras basales. 
-Se midió basalmente y a los 60 minutos luego de la inyección de ACTH: pregnenolona, 17-(OH)-pregnenolona, DHEA, progesterona, 17-(OH)-progesterona, androstenediona, 11-desoxicortisol y cortisol. 

Resultados
-De los 19 pacientes a quienes se realizó el genotipo,13 (68%) eran portadores de una mutación severa en un alelo (heterocigotos compuestos), 3 (16%) eran portadores de los alelos levemente afectados (homocigotas leves) y en los restantes 3 no se detectó ninguna mutación (n = 2) o el grado de anormalidad en la función del P450c21 no ha sido determinada(n=1). 
-No hubo diferencias significativas en la media de edad (26,9 ± 8,7 años vs 29,8 ± 5,4 años) ni en la media de BMI (23 kg/m2 vs 26 kg/m2) entre pacientes con hiperplasia adrenal no clásica y mujeres control. Los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica tenían un valor medio de testosterona más elevada (3,1 nmol/l; 1,9-6,2 vs. 2 nmol/l; 0,5-3,5; p < 0,001); testosterona libre (0,03 nmol/l; 0,01-0,09 nmol/l vs 0,0 12 nmol/l; 0,005-0,12 nmol/l; p < 0,001); DHEA-S ( 7 µmol/l; 0,03-15,4 vs. 4,3 µmol/l; 1,5-9,1; p < 0,04) que los controles. La media de SHBG fue menor en los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica que en los controles (190 mol/l; 100-430 mol/l vs. 270 mol/l; 40-450 mol/l; p < 0,001). 
-Comparando la respuesta adrenal a la ACTH entre los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica y los controles se observa que, con excepción de los niveles séricos medios de cortisol basal y a los 60 minutos, todos los esteroides ya sea basal o 60 minutos (incluyendo el 11-desoxicortisol) tuvieron mayores niveles entre los pacientes con hiperplasia renal congénita no clásica. 
-La mayoría de los pacientes con hiperplasia renal congénita no clásica tuvo niveles basales y estimulados exagerados de esteroides delta 5 y delta 4, y 30% y 4% tuvieron niveles elevados de 11-desoxicortisol y de cortisol, respectivamente. 
-Los cinco pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica con un nivel elevado de cortisol basal y el único con un nivel elevado de cortisol a los 60 minutos también tuvieron niveles supranormales de 11-desoxicortisol basal y a los 60 minutos, respectivamente. 

Discusión
-La mayoría de los pacientes con hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa evidenció una respuesta exagerada de los esteroides delta 4 y delta 5 al estímulo con ACTH. 
-La secreción de 11-desoxicortisol, un producto 21 hidroxilado e inmediato precursor del cortisol, estuvo también francamente exagerado en el 55% y 33% de los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica, respectivamente. 
-Cinco pacientes con hiperplasia renal congénita no clásica tuvieron niveles supranormales de cortisol basal, y una hiperrespuesta de cortisol a la ACTH. Todos estos pacientes también tuvieron niveles elevados de 11-desoxicortisol. 
Por tanto, los datos sugieren que la normalidad en la secreción y de cortisol encontrada en la mayoría de los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica puede, por lo menos en parte, resultar de la producción normal o aún exagerada de su precursor 11-desoxicortisol. 
-Esto podría reflejar una mayor masa adrenocortical en algunos de estos pacientes. 
-En apoyo de esta hipótesis, en la literatura se refiere que 40% de los pacientes con hiperplasia adrenal no clásica por deficiencia de la 21-hidroxilasa tiene adenomas adrenales o hiperplasia cuando son estudiados radiológicamente. 
-La normalidad en la producción de cortisol por los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica puede resultar, porque las mutaciones de la CYP21 típicamente asociadas con este trastorno no suprimen completamente la actividad de la P450c21(aún la forma homocigota tiene 20%-50% la actividad del tipo nativo). Sin embargo, esto no explicaría todas las hiperrespuestas. 

Conclusión: 
-Los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica por deficiencia de la 21-hidroxilasa tienen una hiperrespuesta adrenocortical generalizada a la ACTH, la cual incluye niveles basales francamente excesivos de 11-desoxicortisol y de cortisol en 30% y 4% de los pacientes. 
-La respuesta adrenocortical exagerada más probablemente refleja sutiles grados de hiperplasia adrenocortical, consistente con el hecho de que aproximadamente 40% de los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica muestran adenomas adrenales o hiperplasia en los estudios radiológicos. 
-Parecería ser que la secreción normal de cortisol encontrada en la mayoría de los pacientes con hiperplasia adrenal congénita no clásica, en parte, refleja una producción incrementada de su precursor 11-desoxicortisol.