Año V, N° 101, Diciembre 2004
Aspectos del tratamiento hormonal en el envejecimiento masculino
Gooren LJ
The Aging Male 5 (supl. 1):11-20, 2002
Durante mucho tiempo se ha discutido si en los hombres hay descenso del nivel de
testosterona durante el envejecimiento.
Los estudios en sujetos sanos mostraron que la concentración de testosterona
–esencialmente los niveles de hormona libre o bioactiva– descienden con la edad,
aunque con considerable variabilidad de un individuo a otro.
Los andrógenos, que ejercen varios efectos no reproductivos, son factores
anabólicos importantes en el mantenimiento de la masa ósea y muscular y en el
funcionamiento psicológico no sexual. Una pequeña porción de los andrógenos
sintetizados en el hombre se aromatiza a estrógenos; se ha puesto de manifiesto
recientemente que estos últimos tienen relevancia sustancial en el hombre.
Durante el envejecimiento no sólo desciende la síntesis de andrógenos sino
también la de hormona de crecimiento y de andrógenos adrenales. La función de
estas hormonas se superpone con la otra considerablemente; de modo que algunos
efectos anabólicos de los andrógenos tienen como intermediarios a factores
relacionados con la hormona de crecimiento. De hecho, los andrógenos y la
hormona de crecimiento son semejantes en sus funciones biológicas.
Aspectos cuantitativos de la declinación de andrógenos durante el
envejecimiento
Diversos estudios transversales y longitudinales han mostrado descenso
significativo de la concentración de testosterona en plasma en hombres sanos en
edades entre los 25 y 75 años.
Debido a que hay un aumento de la producción de globulinas de unión a hormonas
sexuales (SHBG [sex hormone binding globulin]), la reducción del nivel de
testosterona biodisponible puede ser más notorio. Ciertas enfermedades
sistémicas características de la edad avanzada también se asocian con reducción
de la síntesis de hormonas masculinas. Sin embargo, aún se discute el porcentaje
de hombres que presentan esta deficiencia, siendo que todavía no se han
establecido con precisión los niveles normales de testosterona. Una
investigación en 300 hombres sanos de 20 a 100 años reveló niveles de
testosterona por debajo de lo normal en más del 20% de los varones mayores de 60
años; el 15% de estos sujetos presentaba niveles por encima de los 20 nmol/l.
La testosterona ejerce importantes funciones fisiológicas. En hombres adultos es
esencial para el mantenimiento de la capacidad reproductiva y de las
características sexuales secundarias; tiene efecto positivo sobre el humor y la
libido y acción anabólica sobre músculo y huesos. También influye en la
distribución de las grasas y en la función cardiovascular. Empero, no se han
establecido aún los niveles de normalidad respecto de cada una de estas
funciones.
La deficiencia de andrógenos se define esencialmente en función de los síntomas
clínicos. En hombres que mostraban previamente un funcionamiento gonadal normal,
las manifestaciones aparecen de modo gradual. Los síntomas del envejecimiento
per se se superponen notablemente con los de la deficiencia de andrógenos. Los
valores normales de testosterona total y libre en plasma son sumamente
variables, por lo que es muy difícil definir normalidad y deficiencia. Como se
ha mencionado, la concentración de SHBG aumenta con los años. Si se acepta un
nivel inferior normal de testosterona de 11 nmol/l y de testosterona libre de
0.225 nmol/l, es posible que más del 30% de los varones mayores de 75 años
presente deficiencia hormonal.
Estrógenos en la fisiopatología del envejecimiento masculino
Aunque tradicionalmente fueron considerados hormonas femeninas, recientemente ha
sido reconocida su importancia en la fisiología masculina. Los ratones con
deficiencia de receptores para estrógenos tienen anormalidades testiculares y en
los órganos sexuales accesorios. Se ha demostrado que los estrógenos ejercen
efectos notables sobre la maduración del esqueleto y la mineralización ósea.
Algunos estudios mostraron que la densidad mineral ósea en hombres se relaciona
mejor con el nivel de estrógenos que con el de andrógenos.
La reducción de estrógenos en varones se asocia con disfunción del endotelio y
con dislipemia en arterias periféricas. También ejercen considerable influencia
en el cerebro, específicamente en la función cognitiva, la coordinación del
movimiento, el dolor y el estado afectivo.
Andrógenos y masa ósea
Al igual que las mujeres, durante el envejecimiento los hombres tienen una
pérdida progresiva de la masa ósea, lo que significa mayor riesgo de fracturas;
pero el papel de los andrógenos en la fisiopatología del mantenimiento de la
integridad esquelética es menos conocido que el de los estrógenos en mujeres.
Aún se discute si la declinación de los andrógenos con la edad es un factor
causal en la osteoporosis senil. Es posible que
la acción de los andrógenos sobre el hueso sea indirecta. Algunos estudios
mostraron cambios favorables en el nivel de marcadores óseos de formación y
resorción ósea vinculados con el tratamiento con andrógenos.
La evidencia general sugiere que los andrógenos son más importantes que los
estrógenos para el mantenimiento de la masa ósea en el hombre, dado que los
niveles fisiológicos de estrógenos en varones están por debajo de los que
mantienen la densidad ósea en mujeres. No obstante, es probable que parte de la
acción de las hormonas masculinas sea atribuible a la aromatización local a
estrógenos.
Masa ósea magra y fuerza muscular
Los andrógenos son anabólicos musculares, esencialmente en los músculos de la
parte superior del cuerpo. Durante el envejecimiento se produce una reducción de
la masa muscular, por lo general en combinación con un incremento del tejido
adiposo. Un estudio transversal mostró que la masa muscular en varones de 65 a
97 años se relaciona significativamente con la testosterona libre, la actividad
física, enfermedad cardiovascular y nivel de factor de crecimiento símil
insulina (IGF-1 [insulin- like growth factor]). Otras investigaciones mostraron
aumento de la masa magra y de la fuerza muscular; pero los resultados no han
sido enteramente coincidentes.
Andrógenos y función sexual/psicológica
Si bien no hay duda de que los andrógenos estimulan la función sexual, su
influencia sobre la erección es menos clara. En hombres de 20 a 50 años,
aproximadamente el 60% al 80% de la concentración fisiológica normal es
suficiente para mantener la normalidad de la función sexual.
Algunos estudios refieren que la sensibilidad a andrógenos desciende con la
edad, dado que los hombres presentan con mayor frecuencia alteraciones en la
erección que pérdida de la libido. Por ello, no se sabe si el funcionamiento
sexual mejorará considerablemente con la administración de andrógenos. Sin
embargo, hay evidencia de que la testosterona puede influir favorablemente en
las funciones cognitivas y en el humor. Algunos trabajos asociaron el nivel de
testosterona con síntomas depresivos, un trastorno frecuente en hombres de edad
avanzada.
Beneficios y riesgos del aporte de andrógenos en hombres seniles
Algunos signos y síntomas del envejecimiento están relacionados con la
declinación de la concentración de testosterona, pero es probable que el
envejecimiento per se sea responsable de estas manifestaciones. En el
tratamiento con andrógenos deben considerarse los riesgos y beneficios.
Andrógenos y enfermedad cardiovascular
Tradicionalmente se consideró que la relación entre las hormonas sexuales y la
enfermedad cardiovascular estaba determinada predominantemente por los
beneficios de los estrógenos y los efectos deletéreos de los andrógenos sobre el
perfil de lípidos; pero los estudios más recientes indican que este razonamiento
es demasiado simplista y que también deben tenerse en cuenta otros efectos
biológicos, como distribución de grasas, factores producidos por la pared
vascular, plaquetas y coagulación.
En estudios transversales se constató que en hombres los niveles elevados de
estrógenos y el nivel relativamente bajo de testosterona estaban asociados con
enfermedad coronaria e infarto de miocardio.
Algunos estudios en hombres de edad avanzada mostraron resultados que parecen
contradecir la idea general sobre los andrógenos y el posible riesgo de
enfermedad coronaria. Se ha observado que los hombres con infarto de miocardio
tenían un nivel más bajo de testosterona; además, las manifestaciones del
síndrome metabólico se asocian con baja concentración de testosterona. Todavía
no se ha respondido el interrogante sobre la posible reducción del riesgo a
partir de la suplementación con hormonas masculinas.
Andrógenos y enfermedad prostática
Una preocupación constante en torno a la terapia de reemplazo con andrógenos
está vinculada con el riesgo de aparición o progresión de enfermedad prostática
benigna y cáncer de próstata. Varios estudios mostraron que la prevalencia de
cáncer prostático microscópico y de lesiones precursoras aumenta notablemente
con la edad; se observó una frecuencia del 33% al 50% en hombres de 60 a 70
años. Sin embargo, sólo una pequeña minoría evoluciona a cáncer clínicamente
detectable y, por el momento, no hay evidencia de que este subgrupo de pacientes
tenga mayor nivel de andrógenos. Si bien la prevalencia de carcinoma
microscópico de próstata es similar en diferentes partes del mundo, la
progresión clínica varía considerablemente según el estilo de vida. El
Massachusetts Male Aging Study mostró convincentemente que las hormonas
esteroideas sólo son responsables del 11% del riesgo de cáncer de próstata; el
30% se relaciona con la nutrición y el resto es atribuible a otros factores.
En lo que se refiere a la hiperplasia prostática benigna, no hay evidencia de
que la administración de andrógenos en varones con función gonadal normal o baja
aumente la incidencia de la enfermedad. Varios estudios revelaron que, a corto
plazo, sólo se produce un incremento leve en el tamaño de la glándula y en la
concentración de antígeno prostático específico (APE).
La concentración tisular de testosterona y de dihidrotestosterona (DHT) en la
glándula es sustancialmente más alta que el nivel en suero y es posible que un
aumento moderado en plasma no se asocie con un efecto mayor en la próstata. El
finasteride, un inhibidor de la 5α-reductasa, no es útil para reducir la
aparición de carcinoma de próstata en hombres con alto nivel de APE. No
obstante, aún no se ha llegado a la conclusión final.
Durante el envejecimiento masculino se produce un descenso de la concentración
de testosterona, mientras que los niveles de estradiol se mantienen casi sin
alteraciones. Por ello, se ha considerado que la mayor relación estradiol/testosterona
podría estar involucrada en la patogenia de la enfermedad prostática.
En la evaluación histológica la hiperplasia benigna es esencialmente una
patología del estroma más que del epitelio; una
investigación mostró que con el avance de los años, la concentración de
estradiol y estrona es mayor en el epitelio que en el estroma, mientras que el
nivel de DHT en estroma no se correlaciona con la edad. Se ha sugerido que los
estrógenos pueden inducir actividad transcripcional del receptor de andrógenos.
Otra teoría considera que la SHBG facilita la formación intracelular de
monofosfato de adenosina cíclico en la próstata, lo cual se acompaña de
crecimiento. De esta manera, la inhibición de los efectos biológicos del
estradiol se asociaría con beneficio sobre la hiperplasia del estroma, aunque
los estudios clínicos con atarnestane, inhibidor de aromatasa, mostraron que la
droga es clínicamente ineficaz.
Si bien la evidencia no es categórica, la administración de testosterona en
sujetos de edad avanzada debe indicarse con
extrema precaución. Siempre debe descartarse la posibilidad de neoplasia y los
pacientes incluidos en estudios clínicos deben ser constantemente evaluados por
examen digital rectal y medición seriada de APE.
Preparados de testosterona
Dado que la deficiencia de andrógenos en hombres de edad avanzada sólo es
parcial, la sustitución también debe ser parcial, para evitar de esta manera la
supresión del eje hipotalámico-hipofisario. Los preparados convencionales
parenterales se asocian con fluctuaciones importantes del nivel en plasma, por
lo que no reúnen este requisito. Los orales o transdérmicos parecen mejores,
aunque en ambos casos se produce mayor concentración plasmática de DHT; por
ahora se desconoce si el aumento de la concentración de DHT tiene importancia
fisiopatológica.
En caso de ser así, la combinación con un inhibidor de 5α-reductasa podría ser
una opción. Como alternativa podría utilizarse un preparado como el 7α-metil-19-nortestosterona,
que se aromatiza a estradiol pero que no se reduce a DHT.
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y andrógenos.
Atención médica del hombre de edad avanzada
Las ventajas asociadas con la introducción de moduladores selectivos de los
receptores de estrógenos en mujeres abre la posibilidad de preparados similares
en hombres, con selectividad tisular para reducir algunos de los potenciales
efectos adversos. La expectativa de vida en hombres es de aproximadamente 7 años
menos respecto de las mujeres en todos los momentos de la vida. Además de
factores relacionados con las actividades habituales en varones, es posible que
en esta diferencia intervengan factores genéticos y endocrinos. A lo largo de
sus vidas, las mujeres suelen tener una relación más habitual con sus cuerpos y
consultar con mayor frecuencia a profesionales. Esta situación podrá revertirse
en el futuro si se brinda al hombre las mismas posibilidades que a las mujeres
de envejecer con la mejor atención y calidad de vida. En este sentido, concluyen
los expertos, los primeros estudios a pequeña escala con suplementos de
andrógenos han sido alentadores.
Año V, N° 101, Diciembre 2004