Año VII, N° 124, Noviembre 2006
Introducción
En la última década, los notables avances en el tratamiento de los trastornos
dislipidémicos se reflejaron en beneficios sustanciales en enfermos con mayor
riesgo de enfermedad coronaria. La información más reciente sugiere que estas
ventajas también son aplicables a los enfermos con diabetes tipo 2, en quienes
las estatinas se han asociado con los resultados más interesantes.
Dislipidemia diabética, asociada con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica (ECVA)
Los enfermos con diabetes tienen 2 a 4 veces más riesgo de ECVA; además la
evolución luego del infarto de miocardio o del accidente cerebrovascular es
considerablemente más desfavorable. La aterosclerosis explica alrededor del 80%
de la mortalidad en los pacientes con diabetes; 75% por aterosclerosis coronaria
y 25% por enfermedad vascular periférica o cerebrovascular. Además, se estima
que más de la mitad de los individuos con diabetes de reciente diagnóstico tiene
enfermedad coronaria; más aún, se considera que los pacientes diabéticos de
riesgo elevado y sin enfermedad coronaria clínica tienen un índice de nuevos
eventos similar al de pacientes no diabéticos, con enfermedad coronaria
establecida. Estas observaciones en conjunto motivaron al National Cholesterol
Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) a considerar a la
diabetes como un equivalente de riesgo coronario.
Dislipidemia diabética: fisiopatología y relación con la resistencia a la
insulina y la diabetes tipo 2
Numerosas anormalidades presentes en pacientes con diabetes tipo 2 elevan
considerablemente el riesgo de ECVA, entre ellas los productos de la
glucosilación avanzada, la mayor actividad procoagulante y antifibrinolítica y
la hipertensión. Un hallazgo central que se observa en pacientes con diabetes
tipo 2 y que además es un componente esencial del síndrome metabólico es la
dislipidemia. La dislipidemia del síndrome metabólico se caracteriza por
hipertrigliceridemia, descenso del colesterol asociado a lipoproteínas de alta
densidad (c-HDL) y partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) densas y
pequeñas. En cambio, el colesterol asociado a LDL (c-LDL) es normal o sólo está
ligeramente elevado; este trastorno es más común en mujeres que en hombres.
Efectos de la resistencia a la insulina sobre la diabetes tipo 2 y el
metabolismo de las partículas de muy baja densidad (VLDL)
Por lo general, los pacientes con diabetes bien controlada tienen un perfil de
lípidos bastante parecido al de personas no diabéticas, con resistencia a la
insulina. En cambio, en enfermos con control metabólico escaso, las
anormalidades en los lípidos responden sólo moderadamente a la mejoría en la
concentración de la hemoglobina glucosilada. De hecho, se considera que la
resistencia a la insulina es una de las alteraciones subyacentes más importantes
que contribuye a la dislipidemia; empero; la hiperglucemia extrema puede
exacerbar las anormalidades de los lípidos, especialmente la elevación en los
triglicéridos.
Los principales trastornos en estos pacientes son el mayor ensamblaje y
secreción de VLDL, apolipoproteínas (Apo)B y triglicéridos que, en definitiva,
generan hipertrigliceridemia y descenso de la concentración de c-HDL, entre
otras alteraciones. En la interacción entre la resistencia a la insulina y la
secreción de VLDL existe una regulación compleja del procesamiento y transporte
de las apoB en los hepatocitos. Las tres fuentes principales de triglicéridos
para el ensamblaje de VLDL son afectadas por el estado de resistencia a la
insulina; el resultado final es la mayor biodisponibilidad de lípidos en el
hígado para unirse a las Apo B de las VLDL.
La remoción del exceso de triglicéridos que pasan a la circulación puede
reducirse por acción de la lipoproteínlipasa (LpL) –una enzima regulada por la
insulina y que tiene un papel fundamental en la lipólisis de las VLDL y de los
triglicéridos de los quilomicrones– también puede estar afectada, un fenómeno
particularmente importante en pacientes con hiperglucemia pronunciada, por lo
general con mayor deficiencia de insulina y los que presentan mayor resistencia
a la hormona. El control óptimo de la glucemia ejerce efectos moderados sobre la
actividad de la LpL y con ello disminuyen los niveles de triglicéridos en ayunas
y posprandiales.
Efectos de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2 sobre el
metabolismo de las LDL
La concentración de c-LDL en pacientes con diabetes habitualmente es muy
parecida a la de los sujetos no diabéticos; ocasionalmente puede estar
ligeramente elevada, sobre todo en mujeres. Entre los determinantes que influyen
en el hígado para que se produzca Apo B en forma de VLDL o de LDL incluyen,
entre otros, a los estímulos típicos para la secreción hepática de triglicéridos
tales como la obesidad, los hidratos de carbono simples, el alcohol y la
actividad física.
El aumento en la concentración de LDL puede descender con el mejor control de la
glucemia. Sin embargo, aun en presencia de niveles de normales c-LDL, es común
que los pacientes con diabetes tengan un número elevado de partículas LDL.
Además, los enfermos con resistencia a la insulina o con diabetes también
presentan LDL con composición anormal: patrón B de LDL.
Efectos de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2 sobre el
metabolismo de las HDL
Los sujetos con resistencia a la insulina, con o sin diabetes, tienen una baja
concentración de c-HDL y de Apo A-I, alteraciones que no suelen corregirse con
la normalización de la hipertrigliceridemia.
Todas las anormalidades mencionadas elevan considerablemente el riesgo de ECVA
en pacientes con diabetes tipo 2. Por ejemplo, los quilomicrones y los
remanentes de VLDL entran en la pared arterial y son directamente aterogénicos.
Dislipidemia diabética: mecanismos de acción de las estatinas
Las estatinas descienden los niveles de c-LDL al inhibir la síntesis hepática de
colesterol y al regular la expresión de receptores de LDL en hígado, pero su
mecanismo de acción parece ser bastante más complejo. Los primeros estudios
realizados en pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) o en sujetos
normales demostraron que estas drogas aumentan el clearance de LDL mediado por
el receptor; sin embargo, un trabajo en pacientes con HF heterocigota mostró
menor producción de VLDL durante la terapia con simvastatina, un fenómeno que
sugiere que estas drogas tienen acciones diversas. En pacientes con dislipidemia
o hiperlipidemia combinada –ambas con resistencia a la insulina -– con o sin
diabetes tipo 2, las estatinas reducen la secreción de apolipoproteínas (Apo)B
en el plasma. Sin embargo, el efecto final sobre esta fracción de lípidos parece
depender del clearance basal de LDL.
Varias investigaciones evaluaron la acción de las estatinas sobre el tamaño y la
composición de las LDL: los resultados en conjunto sugieren que la terapia con
estatinas se acompaña de reducción del número de partículas LDL. Los estudios
indican que estas drogas aumentan la depuración de lipoproteínas con ApoB
(especialmente LDL) a través del receptor de LDL, cuando su actividad basal está
disminuida. Sin embargo, en enfermos con dislipidemia asociada con resistencia a
la insulina o diabetes, situaciones en las cuales la secreción de VLDL y de LDL
en plasma es importante, las estatinas pueden mejorar la concentración de
lípidos al reducir el ensamble y la secreción de lipoproteínas con Apo B. Sea
cual fuere el mecanismo final de acción, los datos en conjunto indican que las
estatinas son agentes muy seguros en pacientes con diabetes tipo 2 y
dislipidemia (caracterizada por la producción excesiva de Apo B).
Efectos de las estatinas: trabajos clínicos
Varios estudios clínicos confirmaron el efecto beneficioso de atorvastatina,
fluvastatina, lovastatina, simvastatina y rosuvastatina en individuos con
diabetes. El Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) comparó los efectos
del tratamiento agresivo y estándar con atorvastatina (80 y 10 mg diarios,
respectivamente) en 217 pacientes con diabetes tipo 2. Durante las 30 semanas
del estudio, la concentración de triglicéridos en ayunas se redujo en un 35% en
el grupo tratado con la dosis más alta, en un 25% en pacientes que recibieron la
dosis más baja y en un 10% en el grupo placebo. Por su parte, en el “A
raNdomized, Double-blind study to compaRe Rosuvastatin and atOrvastatin in
patiEnts with type II Diabetes” (ANDROMEDA), el tratamiento con 10 o 20 mg de
rosuvastatina por día se acompañó de un descenso de los niveles de C-LDL de 51%
y 57%, respectivamente. Numerosos estudios de prevención primaria y secundaria
confirmaron que las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares
en enfermos con diabetes; los resultados en conjunto avalan las recomendaciones
del NCEP y de la American Diabetes Association (ADA) en relación con el uso de
estatinas como terapia de primera línea en enfermos con dislipidemia diabética.
Los subanálisis de 4 estudios de prevención secundaria que abarcaron más de
9.000 enfermos mostraron que el tratamiento con estatinas reduce
considerablemente el riesgo de eventos coronarios; además al disminución del
riesgo es semejante a la que se observa en la población no diabética tratada con
estas drogas. La reducción del riesgo oscila entre un 13% a un 55%, en
comparación con placebo y en todos los trabajos, estos fármacos se toleraron
bien.
El estudio de prevención primaria –“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS)–
incluyó más de 9.000 enfermos y también demostró un descenso significativo del
riesgo de eventos coronarios. En este trabajo, el descenso del C-LDL del 40% se
asoció con una disminución de eventos primarios agudos (coronarios o accidente
cerebrovascular) del 37%.
Estudios en marcha
Algunos de los estudios actualmente en marcha, cuyos resultados se esperan con
gran ansiedad, incluyen el “Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart
Disease Endpoints in NIDDM” (ASPEN) que abarca más de 2.400 pacientes diabéticos
con o sin antecedente de infarto de miocardio, asignados a 10 mg diarios de
atorvastatina o placebo durante 4 años y el “Study of the Effectiveness of
Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine” (SEARCH) que compara la
acción de 20 mg u 80 mg de simvastatina en más de 12.000 enfermos que sufrieron
un infarto agudo de miocardio.
Consideraciones sobre la seguridad
Las estatinas son las drogas más estudiadas en las últimas dos décadas; los
estudios al respecto incluyeron en conjunto a más de 15.000 enfermos y
globalmente demostraron el excelente perfil de seguridad de estos fármacos. Él
riesgo de elevación de las enzimas hepáticas parece similar al que se registra
en el grupo placebo, al menos cuando se utilizan dosis por debajo de la dosis
máxima. Entre 2.828 pacientes del CARDS no se registró ningún caso de
rabdomiólisis; sólo se produjo un caso de miopatía en cada uno de los grupos
placebo y activos. La frecuencia de mialgias también fue semejante en todos los
participantes. Todo indica que las estatinas son drogas eficaces y seguras para
el tratamiento de la dislipidemia diabética.
Terapia combinada con estatinas y otros agentes hipolipemiantes
Cuando se desean lograr las concentraciones recomendadas de las distintas
fracciones de lípidos, a veces es necesario considerar tratamientos combinados,
por ejemplo con resinas de unión a ácidos biliares e inhibidores de la absorción
de colesterol. Este último abordaje es particularmente útil en pacientes con
diabetes. Por su parte, la combinación de estatinas con fibratos o con niacina
se asocia con reducciones importantes de los triglicéridos y con elevación del
c-HDL. En este contexto, el fenofibrato parece seguro.