Año VI, N° 108, Julio 2005
La cohorte de pacientes que participa en el estudio PROactive
está formada por diabéticos tipo 2 con alto riesgo de eventos macrovasculares.
Sus características son ideales para evaluar la eficacia de la pioglitazona.
Los pacientes con diabetes tienen un incremento del riesgo de enfermedad
microvascular y macrovascular, con reducción del 25% de la expectativa de vida
cuando se los compara con la población general. En estudios recientes se ha
comprobado que el control intensivo de la glucemia mejora significativamente las
complicaciones microvasculares en la diabetes, aunque no se ha podido demostrar
un efecto apreciable en la incidencia de eventos cardiovasculares.
Entre los factores de riesgo para la enfermedad vascular en diabéticos se
encuentran:
tabaquismo, dislipemia (bajo colesterol-HDL y elevación de triglicéridos),
hipertensión y obesidad central, todos los cuales están relacionados con la
resistencia a la insulina.
La pioglitazona es una tiazolidinediona (TZD) que incrementa la sensibilidad a
la insulina en el hígado, los músculos y el tejido adiposo. Se han reunido
pruebas que sugieren que las TZD pueden preservar la función de las células b,
por lo que podría mantenerse más tiempo la eficacia de la pioglitazona y de
otros agentes hipoglucemiantes. Asimismo, se ha señalado que la pioglitazona
confiere beneficios clínicos adicionales a su efecto hipoglucemiante, como
mejorías en la dislipemia y en la aterosclerosis. El fármaco mejora las
anomalías específicas de los lípidos asociadas con la resistencia a la insulina
y disminuye la microalbuminuria. Además, inhibe la proliferación del músculo
liso vascular, la inflamación, el grosor de las capas íntima y media de la
carótida y los niveles del inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Estos
datos sugieren que el fármaco tiene el potencial de retardar el avance de la
enfermedad cardiovascular además de disminuir los niveles de glucemia.
El ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares (PROactive)
es uno de los estudios que se están realizando en la actualidad para evaluar sus
efectos y poner a prueba la hipótesis de que el fármaco reduce la incidencia de
complicaciones macrovasculares en diabéticos tipo 2 de alto riesgo. En este
artículo se presentan las características del diseño del PROactive.
Métodos
Se han incluido en el estudio pacientes diabéticos tipo 2 de ambos sexos, de 35
a 75 años, con valores de HbA1c mayores a lo normal (6,5%) a pesar del
tratamiento con dieta o hipoglucemiantes orales, excepto pioglitazona u otras
TZD. Los participantes debían ser de alto riesgo por la presencia de uno o más
de los siguientes criterios: IAM o accidente cerebrovascular al menos 6 meses
antes de ingresar al estudio, angioplastia o cirugía de revascularización
coronaria, eventos coronarios agudos al menos 3 meses antes, evidencias
objetivas de coronariopatía o antecedentes de enfermedad vascular periférica.
Los principales criterios de exclusión fueron diabetes tipo 1, insulina como
único tratamiento, plan de revascularización, insuficiencia cardíaca
sintomática, úlceras de piernas, gangrena, dolor de reposo, hemodiálisis o
insuficiencia hepática significativa. El estudio es prospectivo, con asignación
aleatoria en doble ciego, controlado con placebo, en el que el tratamiento en
estudio se agregó a la terapéutica en curso en cada paciente. En los primeros 2
meses se realizó una titulación forzada de pioglitazona desde 15 a 45 mg, con el
objetivo de mantener a los pacientes con la máxima dosis tolerada. La dosis
podía modificarse entre los valores de 15 y 45 mg de acuerdo con la tolerancia.
Se espera que el estudio finalice en el curso de 2005.
Después de la asignación aleatoria, los pacientes realizan controles después de
uno y dos meses, posteriormente cada dos meses en el primer año y cada tres
meses hasta el control final. En cada visita se realizan controles clínicos,
HbA1c, creatinina y pruebas de función hepática; los controles se continuarán
hasta que todos los participantes hayan sido controlados durante 30 meses como
mínimo, y hasta alcanzar el número de 760 pacientes con uno o más de los eventos
evaluados (mortalidad, IAM no fatal, eventos o intervenciones coronarios,
accidente cerebrovascular, amputaciones mayores o revascularización de los
miembros). Partiendo de la base de una tasa anual de 6% de eventos
macrovasculares en los pacientes de control y un seguimiento de tres años, son
necesarias 5.000 personas para obtener un mínimo de 760 eventos, lo que brinda
un 91% de potencia para detectar una reducción de 20% como mínimo en los eventos
primarios en estudio.
Resultados
Al finalizar abril de 2002 se interrumpió el ingreso al alcanzarse 5.238
pacientes reclutados en 19 países europeos. La mayoría de los participantes es
de sexo masculino (66,1%), y en promedio la edad al ingreso es de 61,8 años y el
tiempo de evolución de la diabetes 9,5 años. Todos los participantes tiene
antecedentes de complicaciones macrovasculares: IAM (46,7%), revascularización
miocárdica (30,8%), eventos coronarios (13,7%), otras evidencias de
coronariopatía (48,1%), arteriopatía periférica sintomática (19,9%) o accidente
cerebrovascular (18,8%); la cuarta parte de los pacientes tiene dos de estos
factores y otra cuarta parte tiene tres o más.
Se encontraron valores elevados de HbA1c (8,1%) a pesar del tratamiento
hipoglucemiante que en la mayoría de los casos era sulfonilurea, metformina o
ambos. El 33,6% de los participantes recibe insulina combinada con
hipoglucemiantes orales y sólo 4,1% se trataba exclusivamente con dieta al
ingresar al estudio. La mayoría presentaba obesidad central y casi en la mitad
de los casos (44,5%) se halló albuminuria. Los fumadores constituyen el 13,8%
del total. Un tercio de los pacientes tenía alto riesgo por alteraciones en los
valores de colesterol o triglicéridos, y dos tercios por aumento de la presión
arterial. Más de la mitad toma hipolipemiantes y casi todos (95,0%) reciben
medicación cardiovascular (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
b bloqueantes, nitratos y bloqueantes cálcicos son los más comunes) así como
antiagregantes plaquetarios.
Conclusiones
PROactive fue diseñado para investigar los efectos de agregar pioglitazona al
tratamiento habitual de los diabéticos tipo 2 de alto riesgo. Los resultados
brindarán importante información para determinar la capacidad del fármaco para
reducir la morbimortalidad macrovascular en estos pacientes.