Michael H. Davidson, MD, FACC
Terry A. Jacobson, MD
Introducción:
Al inicio del siglo XXI, la primera causa de muerte e incapacidad en los países industrializados es la enfermedad cardiovascular (ECV).
Sobre la base de las estimaciones actuales, en el año 2020 la ECV será la primera causa de muerte en el mundo, a medida que mejoren las condiciones de vida de los países en vías de desarrollo y sus poblaciones adopten un estilo de vida occidentalizado.
Son bien conocidos los componentes de este estilo de vida que resultan malsanos: excesiva comida (especialmente grasas y grasas saturadas) y demasiado poco ejercicio.
El resultado es que la masa de alimento consumido desborda las necesidades metabólicas normales del organismo y comienza aacumularse por todo el sistema cardiovascular.
Definición del estado patológico:
Todo el alimento que ingieren los mamíferos se degrada químicamente y se reorganiza cuando pasa a través del tubo digestivo y penetra en el torrente circulatorio.
Esto cumple dos fines: parte de los productos químicos de los nutrientes se reconvierten para servir como fuente de energía al servicio de la actividad del cuerpo, y otra parte se modifican para formar ladrillos de construcción de la estructura del organismo.
Un elemento principal de la circulación que hace que este proceso normalmente sano funcione anormalmente hasta convertirse en una enfermedad, es el exceso de colesterol plasmático.
El colesterol es una molécula biológica vital que, en exceso, se acumula en depósitos de placa aterosclerótica sobre las paredes del árbol vascular. Esto a su vez produce bloqueos e interrupciones de la circulación que desencadenan angina, ataques cardíacos y, finalmente, la muerte.
Aunque este proceso afecta a muchas personas, no es inevitable.
Sin embargo, dado que los principios de prevención no siempre son seguidos, ni necesariamente funcionan, resulta tranquilizador que varios fármacos se hayan revelado eficaces para combatir la progresión de la ECV incluyendo la niacina, los fibratos, los secuestradores de ácidos biliares, y las "estatinas" (nombre técnico, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa).
Los principales componentes del alimento que ingerimos son proteínas,grasas y ácidos grasos, hidratos de carbono y fibra.
Todos estos elementos son digeridos en el estómago y después pasan a los intestinos, donde los nutrientes son absorbidos y el resto se elimina. En esta revisión, nos queremos concentrar en lo que sucede con las grasas y ácidos grasos.
En un individuo de tamaño medio y actividad normal, una dieta sana ha de contener unas 2.000 calorías al día, de las cuales el 30% pueden ser de grasa; esto representa un aporte diario de unos 66g de triglicéridos y aproximadamente 250 mg de colesterol.
Sin embargo, el cuerpo tiene que tener en cuenta que no siempre se dispone de alimento y que el contenido en grasa de la dieta no es constante.
Fisiopatología:
Una de las primeras alteraciones ultraestructurales que tienen lugar en la arteria aterosclerótica es una acumulación de partículas pequeñas de LDL en la íntima (o paredes) de los vasos sanguíneos. La razón principal de este cambio es simplemente que existe demasiado colesterol LDL en la circulación -- lo que brinda una razón más a los pacientes, especialmente los que sufren aterosclerosis, para consumir menos grasa y grasa saturada.
Cuando se estudian a gran aumento, estas lipoproteínas parecen fundirse en agregados que "decoran" las paredes de la íntimaarterial.
Este esquema es erróneo por tres razones: En primer lugar, las técnicas avanzadas de imagen han demostrado que el vaso se "remodela", y que la pared del vaso hace prominencia hacia fuera, de forma que el tamaño de la luz permanece relativamente estable (con frecuencia esto hace difícil visualizar la placa en la angiografía simple).
Aproximadamente el 50% de los ésteres de colesterol de las partículas de HDL maduras son transportados al hígado por el receptor de HDL. El otro 50% es transferido por la proteína de transferencia de ésteres de colesterol desde la HDL a las lipoproteínas que contienen ApoB: VLDL, IDL y LDL, y se reinicia el transporte "anterógrado" de colesterol.
Por lo tanto si miramos la secuencia completa, podemos ver qué sucede con el alimento de nuestro plato, especialmente con la comida rica en grasas o grasas saturadas.
Una vez ingerido, los componentes químicos son empaquetados y se distribuyen por todo el cuerpo para cubrir nuestras necesidades metabólicas; si se ingieren por encima de estas necesidades, se almacenan en forma de grasa corporal y de placa aterosclerótica en nuestras arterias.
Ahora hemos de mirar más de cerca la "caja negra" donde tienen lugar la mayoría de estas transformaciones: el hígado. ¿De qué manera los alimentos grasos que consumimos y que penetran en el organismo en forma de glóbulos grasos que conocemos como quilomicrones se convierten en las diversas formas de colesterol que, en última instancia, cuando son excesivas, pueden ser la causa de la muerte?
Dicho brevemente ¿cómo se transforman en el hígado los ácidos grasos del alimento en colesterol circulante?
Químicamente es un "alcoholesteroide nacarado, parecido a la grasa", lo que significa que la molécula de colesterol contiene sólo átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno.
Hemos visto que la grasa de la dieta se empaqueta en los intestinos en forma de quilomicrones -- que contienen triglicéridos, lipoproteínasy otros componentes -- los cuales a su vez son secretados a la circulación para terminar por penetrar en el hígado en forma de restos de quilomicrones. Sin embargo las grasas presentes en estos restos de quilomicrones sólo son una pequeña parte de los productos químicos biológicamente activos que acaban por pasar por el hígado.
El alimento de nuestros platos se convierte en el colesterol, tan importante para las estructuras celulares del cuerpo, que también, cuando es excesivo, se puede convertir en la causa subyacente a la patología cardiovascular. Además, no es la molécula de colesterol "per se" la que nos preocupa, sino la forma en ser "empaquetada" en las partículas de lipoproteína para su transporte por todo el sistema cardiovascular.
Como hemos señalado el colesterol no penetra directamente en el cuerpo a partir de alimento que consumimos, ni existe una relación uno a uno entre la ingestión dietética de colesterol y los niveles plasmáticos de colesterol.
Por el contrario, la mayoría del colesterol circulante es resultado de una actividad hepática que empaqueta y vuelve a empaquetar la grasa dietética en partículas de lipoproteína para su transporte a los músculos y a los depósitos de tejido adiposo del organismo.
Este proceso implica una reacción química compleja que en uno de sus puntos requiereun catalizador, la HMG CoA reductasa, para completar la síntesis de colesterol.
Sin embargo, si se encuentran en la concentración equivocada en el lugar erróneo del sistema, dejan de ser procesadas por vías metabólicas sanas, y el árbol vascular sucumbe al estado patológico de la aterosclerosis.
Todas las moléculas hipolipemiantes modifican las concentraciones de plasmáticas de colesterol y triglicéridos hacia niveles más saludables, con la excepción de los secuestradores de ácidos biliares, que parecen carecer de efecto sobre los niveles de triglicéridos plasmáticos o incluso pueden tener el efecto negativo de elevarlos.
Finalmente, está la clase de hipolipemiantes de mayor éxito,los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, o"estatinas".
Numerosos ensayos clínicos de gran tamaño han confirmado que el exceso incontrolado de colesterol plasmático llevará a una serie de agresiones al sistema circulatorio que producen enfermedad cardiovascular y, sin tratamiento, en último término, a la muerte. A la inversa, se ha demostrado que el control de los niveles de colesterol plasmático dentro de los límites establecidos por diversas directrices publicadas disminuye de forma significativa la morbilidad y mortalidad por ECV.
Todas las directrices actuales se basan en una serie de grandes ensayos clínicos bien controlados que han sometido a prueba a diversos agentes de control de los lípidos, en su mayor parte estatinas, comparándoloscon sujetos que no reciben el fármaco objeto de estudio. El primero de los ensayos fue el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), con simvastatina, y el Cholesterol and Recurrent Events (CARE, Colesterol y sucesos recurrentes) con pravastatina. El hallazgo fundamental de estos estudios fue que disminuir el colesterol de los pacientes con riesgo de ECV hasta unos límites propugnados por las directrices posteriores disminuirá de forma significativa el número de muertes por cardiopatía isquémica. Posteriormente, tanto el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS; el estudio de prevención coronaria del occidente de Escocia), y el Air Force/TexasCoronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS; Estudio de prevención de aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea/Texas) encontraron que el empleo de una estatina para disminuir los niveles plasmáticosde colesterol producía una disminución significativa de los sucesos coronarios, incluso en individuos sin ECV evidente clínicamente.
Otros estudios han ajustado la definición de un perfil lipídico“sano”. El análisis post hoc de los resultados del 4S encontraron que los pacientes con la tríada lipídica (LDL elevado, HDLbajo, triglicéridos elevados) tenían un pronóstico peor que los pacientes que sólo tenían elevación de las LDL. El ensayo Post Coronary Artery Bypass Graft (Post-CABG; Después de injerto de derivación arterial coronaria) encontró que la disminución de forma enérgica las LDL (< 100 mg/dL) iba seguido de un número significativamente menor de sucesos clínicosque los descensos menos ambiciosos (hasta 132-136 mg/dL). (Por otra parteel análisis posterior de los resultados de CARE y WOSCOPS sugiere que el beneficio de disminuir los niveles de LDL a menos de 100 mg/dL disminuyen). El estudio AFCAPS /TexCAPS encontró que de todos los parámetros lipídicos evaluados, los niveles de la apolipoproteína deHDL, Apo A-1, son el mejor parámetro de predicción del riesgo de futuros sucesos.
Por lo tanto, la práctica médica correcta indica que todas las personas deben mantener los niveles plasmáticos de las diversas subfracciones de lipoproteínas (LDL, HDL, Apo B, Apo A-1, triglicéridos) dentro de los límites establecidos por las directrices del NCEP, como se han descrito anteriormente. Cuando un estilo de vida que comprende una dieta equilibrada con las raciones adecuadas, más una actividad física apropiada, no logra estos objetivos, se debe considerar una intervención terapéutica con un fármaco modificador de los lípidos. Como se ha dicho, el fármaco anti-aterosclerótico ideal debería hacer tres cosas:
- disminuir las LDL
- disminuir los triglicéridos
- elevar las HDL
Como hemos visto, la acción fundamental de las estatinas es inhibir la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, impidiendo así la síntesis hepática de colesterol. Esto a su vez provoca un aumento de receptores de membrana de LDL, lo que incrementala eliminación de LDL de la circulación. Las estatinas son el agente más eficaz para disminuir el colesterol LDL, son moderadamente eficaces para disminuir los niveles de triglicéridos, y se han revelado ligeramente eficaces en elevar los niveles de HDL. Por lo tanto, logran los tres resultados deseados del agente “ideal”.
Las estatinas poseen dos efectos negativos principales: elevar las enzimas hepáticas (las estatinas están contraindicadas de forma absoluta en pacientes con hepatopatía aguda o crónica) y producir miopatía. En la actualidad se desconoce la verdadera incidencia de este efecto secundario, pero la aparición de rabdomiólisis (caracterizada por debilidad o dolor muscular y elevación de los niveles de la enzima creatincinasa muscular) ha sido reconocida como la causa de muerte de un pequeño número de pacientes que tomaban una de las estatinas, la cerivastatina, lo que ha provocado su retirada del mercado en todo el mundo.
Sin embargo, la eficacia de la inhibición de la HMG CoA reductasa está establecida de forma tan clara que las directrices actuales recomiendan de forma inequívoca la adición de un fármaco de la “clase” de las estatinas para el control de la hipercolesterolemia en todos los casos, excepto cuando existe una contraindicación clara. Siempre y cuando los médicos sean conscientes de los signos y síntomas de las reacciones indeseables, las estatinas deben seguir siendo consideradas como extremadamente eficaces y bien toleradas por la mayoría de los pacientes.
Persiste el interrogante de si una estatina es funcionalmente igual a cualquier otra. En otras palabras, si los efectos beneficiosos demostrados en grandes ensayos clínicos con alguna de las primeras estatinas pueden extrapolarse a las otras estatinas como un efecto de “clase”. El efecto de clase de las estatinas se asocia a su forma fundalmental de acción, la inhibición enzimática, evaluada por sus efectos medidos sobre los niveles de colesterol LDL (o no-HDL) y HDL así como sobre los de triglicéridos y (en análisis más sofisticados), sobre los de Apo B. Por lo tanto en la actualidad las diferencias entre estatinas son fundamentalmente del grado en que afectan a los niveles de enzima. Está por describir para el conjunto de la clase de las estatinas el perfil completo de seguridad y otros efectos ? por ejemplo, la cantidad de regresión de la aterosclerosis (a diferencia de la mera reducción de las LDL),
A la luz de los nuevos objetivos de tratamiento del NHLBI, el principal objetivo de tratamiento en los pacientes con niveles elevados de colesterol debe ser disminuir los niveles de LDL a los límites especificadosen la ATP III de la forma más rápida posible, con los menores ajustes de dosis posibles. Es deseable evitar los ajustes de dosis, porque con frecuencia los clínicos se muestran reticentes a elevar las dosis, por temor a aumentar los efectos secundarios. Sin embargo, da doque la información disponible en la actualidad no sugiere que existan diferencias importantes entre las estatinas en términos de seguridad y el perfil de efectos secundarios, se resalta la necesidad de disminuir eficazmente las LDL con la dosis de partida.
La figura detalla las eficacias relativas de las estatinas comercializadas en la actualidad en los Estados Unidos en su capacidad de disminuir la subfracción más nociva para la salud, el colesterol LDL. Los nuevos preparados de estatina (atorvastatina, comercializada en la actualidad; rosuvastatina, de aprobación esperada a mediados del 2002) parecen ser las más eficaces, desde el punto de vista de la dosis, en reducir el colesterol LDL. Sin embargo recuérdese que el objetivo es reducir la carga total de colesterol no HDL en el aparato circulatorio. Esto se puede lograr tanto disminuyendo el colesterol LDL plasmático de forma directa, como indirectamente, elevando los niveles de HDL, con el fin de maximizar el “transporte invertido de colesterol”. La más novedosa de estas estatinas, la rosuvastatina, parece ser ligeramente eficaz elevando las HDL en todo el espectro de dosis (de 10a 80 mg) mientras que la estatina más eficaz disponible en la actualidad, la atorvastatina, parece elevar menos los niveles de HDL a dosis crecientes.
Fuente: Medscape