Año VIII, N° 137, Diciembre 2007
El carvedilol es un ß-bloqueante no selectivo de tercera
generación que posee propiedades bloqueantes α1-adrenérgicas, antioxidantes y de
bloqueante cálcico. El carvedilol bloquea tanto los receptores adrenérgicos ß1
como ß2, mejora la función miocárdica y disminuye (o revierte) el remodelamiento
miocárdico en la insuficiencia cardíaca.
También disminuye la resistencia vascular periférica mediante el antagonismo de
los receptores α1-adrenérgicos. Originalmente utilizado en la hipertensión, se
ha demostrado que el carvedilol es eficaz en múltiples procesos patológicos:
mejora la sintomatología de los pacientes con insuficiencia cardíaca y angina de
pecho estable, los eventos cardíacos secundarios tras el infarto del miocardio y
reduce el tamaño del infarto tras la isquemia y la injuria por reperfusión. Sus
efectos farmacológicos son consecuencia directa e indirecta de una inhibición
neurohumoral a varios niveles.
Algunos estudios señalan que la eficacia del carvedilol está ligada a sus
efectos sobre las citoquinas inflamatorias, ya que su uso se acompaña de una
disminución de la interleuquina-10, del factor de necrosis tumoral-a y de los
niveles de receptor del factor de necrosis tumoral soluble. Dado su
relativamente bajo agonismo inverso, produce menos bradicardia que otros ß-bloqueantes.
También se ha demostrado que inhibe la apoptosis de los miocitos disminuyendo
los radicales libres y que estas características cardioprotectoras pueden
persistir incluso cuando no existen vestigios de carvedilol en el plasma. Las
propiedades farmacológicas del carvedilol se originan en diversas regiones de la
molécula intacta. Los modelos experimentales demuestran que antagoniza
competitivamente las respuestas de los receptores α1, α2 y ß1, careciendo de
actividad simpaticomimética intrínseca. Además, la escasa actividad agonista
inversa puede contribuir aún más a su tolerabilidad. Se absorbe rápidamente por
vía oral, alcanzando una concentración plasmática máxima en un plazo de 1 a 2
horas, que aumenta linealmente con la dosis. Se metaboliza casi exclusivamente
en el hígado, rápida y extensamente, con < 2% de recuperación de la droga madre
en orina. Algunos metabolitos son farmacológicamente activos. Aproximadamente
60% de esos metabolitos se excretan por la bilis y se eliminan con las heces.
El uso de betabloqueantes mejora la evolución de los pacientes con diabetes
mellitus (DM) y antecedentes de infarto agudo de miocardio (IM) o enfermedad
coronaria, aún más que en los pacientes no diabéticos, pese al reconocido efecto
de los ß-bloqueantes sobre la elevación de los triglicéridos y la disminución
del colesterol asociado a LDL, siendo el aumento de la resistencia a la insulina
y el empeoramiento del control de la glucemia los mayores problemas del uso de
ß-bloqueantes (a excepción del carvedilol).
Habitualmente, en los diabéticos hipertensos, los ß-bloqueantes se utilizan
conjuntamente con bloqueantes del sistema renina-angiotensina (SRA),
disminuyendo la presión arterial (PA) y proporcionando ventajas cardiovasculares
y renales. Sin embargo, los ß-bloqueantes pueden empeorar el síndrome
metabólico. Dicho efecto no parece significativo con el carvedilol, tras
analizar los resultados del estudio Glycemic Effects in Diabetes Mellitus:
Carvedilol-Metoprolol Comparison (GEMINI), primera comparación entre un ß-bloqueante
y un bloqueante α-ß.
GEMINI fue un ensayo aleatorio, doble-ciego y de grupos paralelos, que comparó
los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre el control de la glucemia en
1.235 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (hemoglobina glucosilada [HbA1c],
6,5%–8,5%) hipertensos (PA sistólica 130–179 mmHg y TA diastólica 80–109 mmHg).
Los participantes continuaron recibiendo inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (IECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) durante
el estudio, pero el resto de drogas antihipertensivas fue discontinuado.
Los pacientes fueron aleatorizados a carvedilol o metoprolol. Se tituló la dosis
(a intervalos de 1 a 2 semanas) desde 6,25 mg de carvedilol y 50 mg de
metoprolol, ambos dos veces al día, hasta una dosis máxima de 25 mg y 200 mg dos
veces al día, respectivamente. Según necesidad, se utilizó hidroclorotiazida
(12,5 mg) seguida por un antagonista cálcico dihidropiridínico. Ochenta por
ciento del grupo carvedilol, y 74% del grupo metoprolol completaron el estudio.
Los resultados incluyeron la diferencia intergrupal en la variación promedio de
la HbA1c basal, el efecto sobre la sensibilidad a la insulina y la tasa de
microalbuminuria durante los 5 meses de tratamiento.
Se comprobó que la diferencia promedio entre el carvedilol y el metoprolol
respecto a la HbA1c basal fue 0,12% (DS 0,04%; intervalo de confianza del 95%
[IC95%]; 0,20%-0,03%; p = 0,006) y 0,13% (DS 0,05%; IC95% 0,22-0,04%; p =
0,004). Más pacientes abandonaron el tratamiento en el grupo metoprolol por
empeoramiento del control glucémico que en el grupo carvedilol (16/737 [2,2%]
versus 3/498 [0,6%]; p = 0,04). Además, la sensibilidad a la insulina, según lo
determinado por el HOMA-IR disminuyó (mejoró) con el carvedilol y aumentó
(empeoró) con el metoprolol (carvedilol [-9,1%; p = 0,004] vs. metoprolol
[-2,0%; p = 0,48]); diferencia intergrupal -7,2% (p = 0,004). Los cambios del
HOMA-IR se correlacionaron significativamente con los cambios en la HbA1c (r =
0,16 para el carvedilol, p = 0,002 vs. r = 0,29 para el metoprolol; p< 0,001).
Los triglicéridos aumentaron con el metoprolol (13%, p< 0,001) y no variaron con
el carvedilol. Al comienzo del estudio 77/388 pacientes (20%) del grupo
carvedilol y 97/542 (18%) del grupo metoprolol presentaban microalbuminuria. Al
finalizar el estudio, el carvedilol redujo el cociente albúmina:creatinina en
mayor grado que el metoprolol (reducción relativa 16%; p = 0,003).
Los resultados de GEMINI sugieren que los betabloqueantes se deberían utilizar
con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos, dado que el ß-bloqueo los
beneficia aún más que a los no diabéticos, con menor incidencia de eventos
cardíacos y muerte de origen cardíaco. Sin embargo, es importante utilizar
tratamientos antihipertensivos que no sólo reduzcan el riesgo cardiovascular
sino que también estabilicen o mejoren los componentes del síndrome metabólico.
En el estudio GEMINI, el bloqueante combinado a-ß carvedilol demostró
diferencias importantes y positivas sobre el metoprolol respecto a los efectos
sobre la homeostasis de la glucosa.