Año X, N° 157, Septiembre 2009
Introducción
La mayor reducción de mortalidad con carvedilol que con metoprolol en los
pacientes con insuficiencia cardíaca no puede ser explicada por la disminución
en algún modo particular de muerte.
Los beta-bloqueantes mejoran la supervivencia y los síntomas de los pacientes
con insuficiencia cardíaca crónica debida a disfunción ventricular izquierda. Se
han demostrado los beneficios de distintos fármacos beta-bloqueantes, incluso
los agentes selectivos beta-1 como metoprolol, bisoprolol y nebivolol, y el
antagonista beta y alfa-1 no selectivo carvedilol. El estudio COMET demostró que
el carvedilol produce mayor reducción de la mortalidad que el metoprolol en
pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada y disfunción sistólica del
ventrículo izquierdo. Sin embargo, las razones para esta diferencia entre ambos
fármacos no están claras. En particular, no se han evaluado datos sobre la
función ventricular a largo plazo o la aparición de arritmias. La causa de
muerte podría proveer algunos indicios acerca de los mecanismos de la diferencia
observada entre el carvedilol y el metoprolol.
Métodos
El objetivo del estudio COMET fue comparar los efectos del carvedilol y el
metoprolol durante un seguimiento medio de 58 meses en 3.029 pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica sintomática y disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo, que se hallaban en las clases II a IV de la New York Heart
Association (NYHA). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir
carvedilol o metoprolol en dosis que fueron incrementadas hasta alcanzar 25 mg
(2 veces al día) de carvedilol o 50 mg (2 veces al día) de metoprolol. Las
causas de muerte fueron registradas por un comité de 3 especialistas que
desconocían el tratamiento asignado. Los médicos participantes debían registrar
eventos específicos previos a la muerte (empeoramiento de la insuficiencia
cardíaca, dolor torácico, infarto miocárdico, síncope, arritmias, accidente
cerebrovascular –ACV–) y debían informar si la muerte fue presenciada por
testigos, si ocurrió durante el sueño, las actividades de rutina o el esfuerzo
físico, y si tuvo lugar en el hospital. Las diferencias entre ambos tratamientos
se evaluaron con modelos de Cox de riesgos proporcionales. Todos los pacientes
fueron seguidos hasta el final del estudio independientemente de que siguieran
recibiendo el tratamiento asignado. Para cada tipo de muerte se analizaron los
efectos de los fármacos en subgrupos predeterminados, definidos por distintos
parámetros previos al tratamiento, como edad, sexo, clase NYHA, etiología
isquémica, presión arterial sistólica fracción de eyección ventricular
izquierda.
Resultados
Durante el seguimiento fallecieron 512 de los 1.511 pacientes asignados a
carvedilol y 600 de los 1.518 asignados a metoprolol (índice de riesgo –IR–
0,83). De estas muertes, 438 y 534 se debieron a causas cardiovasculares (IR
0,80 para el carvedilol, reducción significativa con p = 0,0004). Se produjo
muerte súbita en 218 (14,4%) y 262 (17,3%) pacientes, respectivamente (IR 0,81),
muerte por falla circulatoria en 168 (11,1%) y 197 (13%), respectivamente (IR
0,83), y muerte por ACV en 13 y 38 pacientes, respectivamente (IR 0,33). La
muerte se debió a otras causas cardiovasculares en 19 y 26 casos,
respectivamente (IR 0,71). No pudo asignarse una causa definida de muerte en 20
y 11 casos, respectivamente. En el análisis de regresión multivariada de Cox el
carvedilol, en comparación con el metoprolol, redujo significativamente la
mortalidad de cualquier causa (riesgo relativo –RR– 0,80), la mortalidad
cardiovascular (RR 0,80), la muerte súbita (RR 0,77), y la muerte por ACV (RR
0,37). La reducción no alcanzó significación estadística en el caso de la muerte
por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (RR 0,83). Las características
pretratamiento de los pacientes fallecidos fueron en general similares entre
ambos grupos. Sin embargo, entre los pacientes que murieron por ACV, los
asignados a metoprolol fueron más añosos que los asignados a carvedilol (edad
promedio 71 vs. 66 años, respectivamente). En los análisis univariados, el
carvedilol redujo más que el metoprolol la mortalidad total y por causas
cardiovasculares, la muerte súbita y la muerte por ACV en todos los subgrupos
predeterminados. Los IR variaron entre 0,81 y 0,85 para la mortalidad total,
entre 0,78 y 0,81 para la muerte por causas cardiovasculares, entre 0,78 y 0,82
para la muerte súbita y entre 0,31 y 0,35 para la muerte por ACV. En cambio, la
reducción de la mortalidad por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca no
difirió significativamente entre ambos tratamientos para la mayoría de los
subgrupos considerados. Cerca de la mitad de las muertes súbitas ocurrieron ante
testigos y se produjeron en un 58% de los casos durante las actividades de
rutina, en el 40% durante el sueño y sólo en el 2% durante un esfuerzo físico
intenso.
Discusión
Este análisis sugiere que la mayor reducción de mortalidad general con
carvedilol que con metoprolol no puede ser explicada por la disminución en algún
modo particular de muerte. Las mayores reducciones con carvedilol fueron
significativas para la muerte por cualquier causa, por causas cardiovasculares
en general, muerte súbita y muerte por ACV, y se aproximaron a la significación
en el caso de la muerte por falla circulatoria. Las diferencias de efecto
ocurrieron tempranamente, salvo en el caso de la muerte por empeoramiento de la
insuficiencia cardíaca, y fueron constantes a lo largo del tiempo. Además, las
diferencias entre los tratamientos se observaron también dentro de todos los
subgrupos de análisis predeterminados. La mayor reducción de mortalidad con
carvedilol, concluyen los expertos, parece ser relativamente inespecífica y
podría deberse al mayor efecto de este fármaco sobre la función cardíaca, las
arritmias o los eventos vasculares.