Año X, N° 153, Abril 2009
El agregado de candesartán al tratamiento con inhibidores de
la ECA y beta-bloqueantes reduce significativamente los niveles de péptido
natriurético cerebral y mejora el metabolismo de la glucosa de los pacientes con
insuficiencia cardíaca.
El agregado de un bloqueante del receptor de angiotensina a un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) mejora la función cardíaca, el
remodelado del ventrículo izquierdo y la capacidad de ejercicio de los pacientes
con insuficiencia cardíaca (IC) sintomática, y se asocia con reducciones en la
morbilidad y mortalidad de estos enfermos. En algunos estudios recientes se ha
hallado que el bloqueo dual de la angiotensina II tiene efectos beneficiosos
sobre los niveles plasmáticos de norepinefrina y peptido natriurético cerebral
sin producir un efecto significativo sobre la proteína C reactiva (PCR). Sin
embargo, en esos ensayos se utilizaron dosis subóptimas de beta-bloqueantes y
espironolactona, lo cual limita el alcance de sus conclusiones.
En los modelos experimentales, la activación de la angiotensina II incrementa la
inflamación subclínica y el estrés oxidativo. No se ha investigado en pacientes
con IC el impacto del agregado de candesartán sobre los marcadores de
inflamación y de estrés oxidativo. El deterioro del metabolismo glucídico se
asocia también con aumento de la inflamación subclínica y el estrés oxidativo en
pacientes sin IC. Algunos estudios sugieren que los bloqueantes del receptor de
angiotensina podrían tener efectos beneficiosos respecto de la resistencia a la
insulina. Los autores decidieron investigar en pacientes con IC sintomática el
efecto del agregado de candesartán a un inhibidor de la ECA, en comparación con
el tratamiento con este último fármaco solo, respecto de los niveles del
segmento aminoterminal del precursor del péptido natriurético cerebral (Nt-proPNC)
y de algunos marcadores de inflamación y estrés oxidativo. Un segundo objetivo
fue investigar el efecto de esta terapia combinada sobre el metabolismo
glucídico.
Métodos
El estudio incluyó a enfermos con IC sintomática y fracción de eyección
ventricular izquierda menor al 40%, que recibían tratamiento con dosis estables
de inhibidores de la ECA y beta-bloqueantes durante al menos los últimos 3
meses. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir candesartán
(hasta 32 mg diarios) o placebo. El estudio incluyó una fase de 8 semanas de
incremento gradual de la dosis de candesartán y una fase posterior de
observación de 16 semanas. La dosis inicial de candesartán fue de 4 u 8 mg
diarios, y se duplicó cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis deseada. En cada
aumento de dosis los pacientes fueron sometidos a exámenes físicos y se les
extrajo sangre para análisis de marcadores bioquímicos. Se midieron los niveles
circulantes de Nt-proPNC, PCR de alta sensibilidad, interleuquina-6,
interleuquina-18, molécula de adhesión ICAM-1, selectina E, 8-epi-prostaglandina
F2alfa, nitrotirosina, glutatión reducido y glutatión oxidado. El principal
parámetro de valoración fue el cambio porcentual de Nt-proPNC. Los cambios en
los marcadores de inflamación y de estrés oxidativo, insulina e índice de
resistencia a la insulina en ayunas (IRIA) constituyeron parámetros secundarios.
Resultados
Completaron el estudio 68 pacientes, la mayoría de los cuales tenía IC causada
por enfermedad coronaria. Los participantes habían experimentado síntomas de IC
por más de 5 años y tenían una fracción de eyección promedio de 25,5%. El 35% de
los pacientes eran diabéticos. Todos los enfermos estaban bajo tratamiento con
inhibidores de la ECA, el 81,3% recibía diuréticos, y el 93,3% recibía beta-bloqueantes.
Los pacientes tratados con candesartán tuvieron una disminución significativa en
la presión sanguínea sistólica y diastólica en comparación con los enfermos que
no recibieron este fármaco. Los niveles circulantes de urea aumentaron
significativamente durante el tratamiento en los pacientes tratados con
candesartán (pasaron de 8,71±3,87 a 11,2±5,9 mmol/l), pero no en los pacientes
tratados solamente con inhibidores de la ECA. Lo mismo ocurrió con los niveles
sanguíneos de creatinina, potasio y ácido úrico. Las concentraciones
pretratamiento de Nt-proPNC no difirieron significativamente entre los pacientes
asignados a candesartán (1845±2751 ng/l) y los asignados a placebo (1126±993 ng/l).
Los niveles de este péptido se incrementaron en los pacientes tratados solamente
con inhibidores de la ECA (cambio absoluto mediano 43,0 ng/l), pero disminuyeron
en los tratados con candesartán (-87 ng/l). Las concentraciones de PCR también
se incrementaron en el primer grupo (0,18 mg/l) pero se redujeron en el segundo
(-0,73 mg/l). No hubo cambios significativos en ninguno de los otros marcadores
de inflamación, y tampoco hubo cambios en los marcadores de estrés oxidativo. La
glucemia promedio se incrementó (de 6,45±1,90 a 6,90±2,34 mmol/l) en los
pacientes asignados a placebo pero disminuyó (de 7,49±2,98 a 6,57±2,19 mmol/l)
en los tratados con candesartán. El uso de estatinas no modificó la glucemia
pretratamiento ni los cambios ocurridos durante el tratamiento con candesartán.
Dado que este fármaco produce un pequeño incremento de insulinemia, los
pacientes que lo recibieron tuvieron una disminución no significativa de IRIA.
Discusión
Este estudio demuestra que el agregado de candesartán al tratamiento óptimo con
inhibidores de la ECA y beta-bloqueantes reduce significativamente los niveles
de Nt-proPNC y PCR, y mejora significativamente el metabolismo de la glucosa de
los pacientes con IC. En cambio, esta estrategia terapéutica no tuvo efecto
sobre otros marcadores de inflamación ni sobre los marcadores de estrés
oxidativo, lo cual indica que el efecto antiinflamatorio es moderado o
selectivo. El agregado de candesartán produjo la mayor reducción de glucemia en
los pacientes con peor control glucémico. Los análisis de insulinemia e IRIA
sugieren que este efecto beneficioso del candesartán puede deberse a un
incremento en la liberación de insulina o a una mejoría en la sensibilidad a la
hormona. Este estudio es el primero en demostrar que el agregado de candesartán
al tratamiento con inhibidores de la ECA y beta-bloqueantes mejora el control de
la glucemia en pacientes diabéticos con IC.